在炎症微环境中糖皮质激素/受体与致炎因子相互作用对肿瘤发生发展的影响

已知炎症微环境对肿瘤的发生发展起促进作用，而机体则可通过免疫和内分泌系统限制或影响肿瘤的发生发展。糖皮质激素（GC）具有强大的抗炎作用，是构成肿瘤微环境的重要成分。新近研究发现GC对上皮源性肿瘤细胞的增殖、粘附和凋亡等亦有作用。但是以往对GC作用的研究没有整合炎症和肿瘤这两个过程，所得到的通常只是GC在单一条件下对肿瘤的作用结果。因此在炎症存在时，GC及其受体如何与肿瘤微环境中众多因子相互作用，影响肿瘤发生发展的还不清楚。本课题拟在致炎因素存在条件下研究GC/ GR对肿瘤细胞增殖、粘附、迁移和凋亡的作用和机制，并通过转录组学和蛋白质组学分析确定GC/GR与炎症微环境中多种因子相互作用对肿瘤细胞网络调控的关键节点，并筛选介导GR作用的新的靶基因和相关信号转导通路。该研究不仅有助于阐明GC在炎症微环境中对肿瘤的作用和机制，还能为进一步认识内分泌因素在非可控性炎症促进肿瘤发生发展中的作用提供依据

糖皮质激素（GC）具有强大的抗炎和免疫抑制作用，是构成肿瘤微环境的重要成分。新近研究发现GC对上皮源性肿瘤细胞的增殖、粘附和凋亡等亦有作用。但是在炎症存在时，GC及其受体如何与肿瘤微环境中众多因子相互作用，影响肿瘤发生发展的还不清楚。由于低氧是肿瘤微环境的主要特征，能激活免疫细胞，使其分泌促炎细胞因子和其他炎症介质，因此是导致肿瘤炎症的重要诱因。而TGFβ1是对免疫、炎症和肿瘤发生发展均具有重要调节作用的细胞因子。因此本课题主要从GC及其受体（GR）诱导的靶基因入手，探讨了GC与低氧和TGFβ1相互作用对炎症和肿瘤发生发展的影响，取得了如下结果：（1）GR诱导的亮氨酸拉链蛋白 (GILZ)是GC/GR的靶基因和GC抗炎和免疫抑制作用的重要介导子。 我们在体内和体外的研究发现，低氧和Dex能通过上调巨噬细胞中GILZ的表达，抑制NF-B活性，进而抑制巨噬细胞在低氧条件下的激活，减少其促炎细胞因子（如IL-1和IL-6）的分泌，从而发挥抗炎作用。低氧上调GILZ与低氧增强了ERK的活性有关。（2）低氧和GC能联合上调肺癌A549细胞中脂筏标志蛋白Stomatin 的表达，GC的作用发生在转录和转录后水平。低氧和Dex能通过上调stomatin表达, 增加与细胞膜连接的细胞骨架，增强细胞膜的稳定性和对化疗药的抗性。小G蛋白RhoB是近年来我们发现的一个新的GC/GR诱导蛋白。我们发现低氧能通过激活JNK通路激活上调肺癌A549细胞和RAW264.7细胞中RhoB的表达，而GC能与低氧共同作用进一步增加导RhoB的表达。RhoB上调能够促进肿瘤细胞的粘附和存活，并使肺癌细胞对抗癌药的抵抗性增强。（3） I型纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）能抑制细胞外基质降解，在炎症和肿瘤进展中发挥重要作用。我们研究发现：GC和TGFβ1在卵巢癌细胞中可以协同上调PAI-1的表达，这是由于TGFβ1能通过激活p38MAPK , 提高配体依赖性的GR磷酸化水平，显著增强GR的转录活性所致。PAI-1的上调可能在肿瘤转移过程中发挥重要的调节作用。以上结果揭示了GC/GR能够通过与肿瘤微环境中的低氧和细胞因子相互作用调节基因表达，进而影响肿瘤的进展，并增强肿瘤细胞对肿瘤微环境的适应和对化疗药的抗性。