tRNALeu 3'末端在氨基酰化和编校反应中的作用

氨基酰-tRNA合成酶(aaRS)负责催化tRNA和对应氨基酸之间的酯化反应(氨基酰化反应)，生成氨基酰-tRNA，为蛋白质的生物合成提供原料，是蛋白质生物合成过程中的限速步骤。aaRS需精确地识别对应的氨基酸，识别错误将会导致新生多肽链的一级结构发生改变，造成细胞病变。亮氨酰-tRNA合成酶(LeuRS)进化出编校功能(editing)以去除错误识别的氨基酸，是蛋白质生物合成过程中最为关键的质量控制步骤。最近的研究表明，tRNALeu 3'末端在氨基酰化以及编校过程中都发挥着重要作用，其结合到LeuRS的编校结构域(CP1结构域)是LeuRS执行质量控制步骤的先决条件，但其发挥作用的详细机理尚不清楚。本项目将重点阐释tRNA 3'末端在氨基酰化、编校反应以及与延伸因子的结合及转运过程中的作用机理。

蛋白质的生物合成是细胞内最为复杂和重要的系统工程之一。蛋白质生物合成的第一步是氨基酰-tRNA合成酶（aaRS）催化相应tRNA与氨基酸之间的酯化反应，也称为tRNA的氨基酰化反应,通常该反应由第一步氨基酸活化反应和第二步氨基酰化反应组成。其产物氨基酰-tRNA是蛋白质合成的原料，在核糖体上按照mRNA的序列催化生成蛋白质。20种aaRS 按结构和tRNA的氨基酰化部位可以分为2大类，每类10种aaRS，它们的催化反应是生物合成的限速步骤，对蛋白质合成进行质量控制，直接影响着新生多肽链的功能，进而影响细胞的生物学特性。.在青年基金项目31000355支持下，我们研究了tRNA 氨基酸接受末端在蛋白质生物合成及其精确性调控中的作用；阐明了真核生物蛋白质合成过程中，防止苏氨酸(Thr)密码子上误掺丝氨酸(Ser)的调控机制；阐明了带有遗传密码紊乱性的病原菌亮氨酰-tRNA合成酶(LeuRS)采取的氨基酰化和翻译的质量控制策略；从tRNA准确氨基酰化的角度总结了蛋白质生物合成质量控制的各种机理；发现依赖tRNA的转移前编校活力被LeuRS结构域间的通讯机制调控；研究了人线粒体亮氨酸tRNA致病性突变体结构和功能；阐明类氨基酰-tRNA合成酶蛋白质ProX的功能。以第一作者发表Nucleic Acids Research 3篇，Sci China Life Sci.特邀综述1篇；以共同作者发表Biochem Journal 3篇。