不同成因所致的跨筛板压力差在青光眼视神经损害中的机制研究

Our previous study found that the elevated trans-lamina cribrosa pressure difference is correlated with glaucomatous optic neuropathy. Either increased intraocular pressure or reduced intracranial pressure can elevate trans-lamina cribrosa pressure difference. From the biophysics point of view, no matter what the cause is, it seems that the speed and degree of the impairment of optic nerve only depend on the trans-lamina cribrosa pressure difference. However, as human are biological creatures but not physical substance and as the anatomical and physical constructions are different between the intraocular space and optic nerve subarachnoid space, although the intraocular pressure or intracranial pressure caused trans-lamina cribrosa pressure difference may same on the value itself, the mechanism of the optic neuropathy caused by it may not the same. Nevertheless, Besides elevated trans-lamina cribrosa pressure difference, the increased intraocular pressure may impair the retinal ganglion cells and the axonal transportation of the nerve fiber layer and may cause hemorheology changes of the lamina cribrosa; the decreased intracranial pressure may also change the composition of the cerebrospinal fluid, damage the axonal transportation of the optic nerve and may cause hemorheology changes of the lamina cribrosa and optic nerve. So in this study, we use monkey as the animal model to investigate the difference of the mechanism of optic neuropathy caused by different reasons formed elevated trans-lamina cribrosa pressure difference to test our hypothesis. This study will provide the basis of classification of the Primary Open Angle Glaucoma according to clinical features and may further improve the strategy of glaucoma therapy based on the mechanism of optic neuropathy.

前期研究发现跨筛板压力差增大与青光眼视神经损害相关。眼内压增高或颅内压偏低均可导致跨筛板压力差增加。若单从生物物理学机制推测，无论成因是什么，似乎造成视神经机械性损害的速度、程度都应该取决于跨筛板压力差的大小。然而人体生物学特征不同于物理学刚性特征，高眼压和低颅压各自造成的跨筛板压力差在数值上虽然相同，但由于筛板前后两个压力腔的解剖学和生理学构造不同，两种成因所造成的视神经损害机制可能不尽相同。除增大跨筛板压力差外，眼压增高还可能造成压力对神经节细胞和神经纤维层轴浆流运输的损害，以及眼内血流学的改变等；而颅内压偏低还可能造成视神经蛛网膜下腔脑脊液成分的改变，视神经血液供给的改变以及视神经轴浆流运输的改变。本研究利用猕猴动物模型，观察不同成因跨筛板压力差对视神经损害机制表现形式的差异，以期证实上述假说，为原发性开角型青光眼不同临床表型的分型寻找分类依据，为建立基于损害机制的治疗奠定基础。

前期研究发现跨筛板压力差增大与青光眼视神经损害相关。本项目研究中建立猕猴低颅压模型发现：经历 6-14个月的持续脑脊液引流，眼颅压力梯度增大，猕猴视网膜神经纤维层厚度显著降低，盘沿缩窄，表现为青光眼样的视神经损害。但是，颅内压降低仅导致视网膜神经纤维的损害，并没有出现高眼压所致的筛板后凹畸变。同样是眼压与颅压之间的压力差，为什么造成了不同的视神经损害？它们的分子机制究竟是否一致？提出假说：低颅压和高眼压对视神经的损害模式是不一致的。首先，我们比较了急性颅内压降低与急性眼内压升高对视网膜神经节细胞轴浆流运输的影响，发现均会影响视网膜神经节细胞顺向、逆向轴浆流运输，证实了低颅压与视神经损害相关；其次，我们比较了急性颅内压降低与急性眼内压升高对视神经轴索形态及动力蛋白Dynein和Kinesin的影响，发现它们对视神经轴索形态及动力蛋白Dynein和Kinesin有着相似的影响，这提示低颅压和高眼压对视神经轴索损害是具有相似作用机制的。然而，高眼压除了对视神经轴索造成损伤外，还可以直接打击视网膜神经节细胞，并对筛板造成机械性压迫。说明视神经轴浆流运输损害是低颅压和高眼压共同的视神经损害机制，但高眼压还同时压迫筛板和神经节细胞，造成直接损害。接下来，如何实现该研究的临床转化成为问题。发现在Valsalva动作后，受试者颅内压升高，眼颅压力梯度逆向增大，受试者的视杯深度、视杯体积、C/D等参数均发生显著降低，而盘沿面积及神经纤维层厚度则发生显著升高，说明Valsalva动作可以使受试者视盘发生逆青光眼的形态学改变，具有潜在的临床治疗价值。同时，基于3.0TMRI拟和出利用视神经蛛网膜下腔直径计算颅内压的数学公式，达到无创测量颅内压的目的，经验证此方法可重复性好、结果准确、安全性好，具有重要的临床应用价值。共发表SCI论文9篇，研究内容被中华医学会眼科学分会评为“我国眼科十大进展”和“我国青光眼近五年十大研究进展”。获2014年“国家科学技术进步二等奖”，项目负责人引该研究被英国Ophthalmologists杂志评为全球最具影响力眼科医生（Powerlist Top 100）