基于深度学习算法的生物大分子修饰分析平台的构建及应用

The dynamic regulation of biomacromolecule modifications is a key factor that can orchestrate the physiological activities and pathological changes in mammalian cell. Recently, a variety of biomacromolecule modifications have been identified, and their functionalities in gene expression, transcript processing and protein structure regulation have been broadly reported. However, due to the common issues of complicated procedure, expensive costs and low identification resolution in the traditional experimental methods, limitations still exist in the current study of biomacromolecule modifications. And for that reason, the inherent dynamic properties and regulatory mechanisms of biomacromolecule modification are still poorly understood. Therefore, introducing bioinformatics methods in the experimental process is a novel and effective way to further clarify the underlying role of biomacromolecule modification, and thus facilitate the discovery of new therapeutic targets for serious diseases. In this proposal, we plan to develop a comprehensive bioinformatics platform for the identification of precise biomacromolecule modification sites using deep learning algorithm based on the existing RNA modification and protein post-translational modification dataset. To interpret the dynamically regulatory mechanism of biomacromolecule modification in cancer, we will also apply our tools to investigate the mutation data from TCGA. Overall, the aim of this proposal is to assist the identification of dynamic biomacromolecule modification in a precise level with deep learning algorithm, and verify the effectiveness of our developed tools by applying them to the investigation of cancer mutations.

生物大分子修饰的动态调控过程在生物体的生理活动和病理变化中都发挥着关键作用。近年来，研究已发现多种生物大分子修饰类型，并揭示了其在基因表达、转录本加工以及蛋白质结构调节中的重要功能。但由于传统的实验鉴定方法普遍存在过程繁琐、成本过高以及精度不足等问题，当前生物大分子修饰的研究仍存在一定限制，对其内在的动态属性及调控机制还知之甚少。因此，利用生物信息学方法辅助生物大分子修饰的鉴定是了解其动态修饰特征、阐明生物学调控功能以及发现新的疾病治疗靶标的一种有效手段。在本项目中，申请人计划基于现有的RNA修饰及蛋白质翻译后修饰数据，构建基于深度学习算法的生物大分子修饰精确位点分析工具，并整合TCGA中突变数据研究生物大分子修饰在癌症中的动态调控作用。本项目旨在利用深度学习算法从精确位点水平上辅助生物大分子的动态修饰识别，同时以癌症中生物大分子修饰突变作为应用，验证算法的准确度及有效性。

生物大分子修饰的动态调控过程在生物体的生理活动和病理变化中都发挥着关键作用。近.年来，研究已发现多种生物大分子修饰类型，并揭示了其在基因表达、转录本加工以及蛋白质结构调节中的重要功能。但由于传统的实验鉴定方法普遍存在过程繁琐、成本过高以及精度不足等问题，当前生物大分子修饰的研究仍存在一定限制，对其内在的动态属性及调控机制还知之甚少。因此，利用生物信息学方法辅助生物大分子修饰的鉴定是了解其动态修饰特征、阐明生物学调控功能以及发现新的疾病治疗靶标的一种有效手段。在本项目的支持下，申请人构建了针对RNA修饰及蛋白质翻译后修饰的相关计算体系，建立了从修饰位点鉴定到修饰的功能解析的计算分析流程。首先，申请人针对目前RNA修饰鉴定的瓶颈，开发了一套基于变分自编码器及卷积神经网络的单碱基精度RNA修饰位点鉴定算法。基于该鉴定算法，申请人还通过引入贝叶斯模型，进一步开发了可以准确进行RNA修饰定量和差异分析的工具。整合这两部分计算模型，申请人最终构建了一套可以分析单碱基精度RNA修饰位点的工具，MATK。应用MATK，申请人分析了目前发表的RNA修饰数据，并将之与已知的突变位点相关联，开发了RNA修饰变异相关的数据库，RMVar。基于该部分数据，申请人深入研究了癌症相关的RNA修饰调控过程，从中鉴定到了部分能影响抗癌药物活性的修饰信号，为后续临床研究提供重要靶点。另一方面，申请人还针对蛋白质翻译后修饰领域，开发了多个基于深度学习的计算预测模型。利用开发的深度学习预测模型，申请人后期基于贝叶斯计算框架开发了一套从稀有突变事件中鉴定潜在致病翻译后修饰位点的算法，PTMsnp。应用PTMsnp，申请人在癌症及GWAS数据集中发现了一批具有潜在致病作用的蛋白质翻译后修饰变异调控事件。综合上述，在本项目的支持下，申请人实现了利用深度学习算法从精确位点水平上辅助生物大分子的动态修饰识别，同时以重大疾病中生物大分子修饰突变作为应用，验证了算法的准确度及有效性。