IL-37对磨损颗粒诱导假体周围骨溶解的影响及其分子机制研究

Wear particles-mediated periprosthetic tissue osteolysis is a major cause of aseptic loosening of artificial prosthese. Studies have shown that wear particles induced inflammation by activating NLRP3 inflammasomes pathway of monocytes and releasing IL-1, IL-6 and TNF-alpha are critical steps in osteolysis. The newly discovery of IL-37 can inhibit NLPR3 inflammasomes activation and STAT pathway mediated inflammation by Smad3 pathway, suggesting that IL-37 may have potential preventive effects on wear particles-mediated osteolysis. Using in vitro cell culture and animal osteolysis models, we investigate the regulation of IL-37 on wear particles mediated inflammasome activation in monocytes, macrophages, osteoblasts and osteoclast differentiation by real-time PCR and ELISA techniques, and explore the cross-talking between IL-37 and inflammasomes activation or RANKL-RANKL signaling pathways by gene transfection,RNA interference and western blotting. The findings will help us to clarify the molecular mechanisms of wear particles-mediated periprosthetic tissue osteolysis and lay a solid basis for clinical application of IL-37 and provide new strategis to treat osterolysis.

磨损颗粒诱导假体周围骨溶解是导致人工关节晚期松动的最主要原因。磨损颗粒通过NLRP3炎性体激活途径激活单核细胞引起的炎症应答是引起骨溶解的起始和关键步骤。最新发现的IL-37能够抑制NLPR3炎性体活化途径，并通过Smad3途径抑制STAT途径介导的炎症反应，提示IL-37对磨损颗粒诱导的骨溶解有潜在的防治作用。本课题采用体外细胞培养和动物骨溶解模型，用定量PCR和ELISA等技术研究IL-37对磨损颗粒诱导单核巨噬细胞和成骨细胞炎性体活化途径、破骨细胞分化的影响以及对假体周围骨溶解的干预作用，并通过基因转染、RNAi和蛋白印迹i等技术研究IL-37与炎性体活化途径和RNAKL-RANK信号途径的交互作用，以明确IL-37对在磨损颗粒诱导假体周围骨溶解的调节作用，研究结果有助于阐明假体周围骨溶解发生的分子机制，并为IL-37在临床上的应用奠定理论基础，也为假体周围骨溶解防治提供新的策略。

磨损颗粒诱导假体周围骨溶解是导致人工关节晚期松动的最主要原因。最新发现的IL-37能够抑制炎性体活化途径，并通过Smad3途径抑制STAT途径介导的炎症反应，提示IL-37对磨损颗粒诱导的骨溶解有潜在的防治作用。本研究基本按照既定计划执行。同时在执行过程中，本课题组积极采用较先进的生物学技术替代项目计划书中既定的技术，推动本项目的进展。.. 通过体内体外实验，我们首次发现并报道了外源性的IL-37可促进干细胞的成骨分化能力，同时，IL-37可有效促进大鼠颅骨骨缺损模型的骨愈合能力。此外，在日本学者的研究基础上，我们探索发现IL-37可通过骨细胞间接作用于破骨细胞进而有效抑制破骨细胞分化。我们的研究成果表明：IL-37抑制骨溶解的机制为：（1）通过促进干细胞成骨分化促进骨形成；（2）通过抑制骨细胞RANKL的表达间接抑制破骨细胞分化。这一研究成果填补了之前日本学者的研究空白。上述结果表明IL-37可有效促进骨形成并抑制骨丢失，在骨整合方面有积极保护作用。实验结果提示IL-37对假体周围骨溶解有潜在的抑制作用。在今后的科研转化中，IL-37可以作为新的骨整合的调控靶点，可能为防治假体周围骨溶解和假体松动提供新的思路与方法。