新型功能碳硼烷的设计、合成及其在放射性靶向药物中的应用探索研究

碳硼烷化合物功能独特，对热、光、氧化/还原剂和酸等有较高的稳定性，易于结构修饰，配位行为丰富，含硼量高且自身具有生物活性，因此在硼中子俘获治疗（BNCT）或放射性分子靶向诊治方面具有广阔应用前景。设计并合成新型功能碳硼烷化合物一直是合成化学家、材料化学家和生物化学家共同关注的核心问题。本项目将设计合成一些具有特殊结构的碳硼烷化合物，该化合物一方面可以和放射性核素相连，如与Tc-99m/Re-188形成稳定半夹心结构的一价有机金属配合物，或通过B-X键与I-131连接；另一方面，可通过碳硼烷上侧链修饰基团实现与生物靶向分子（如多肽、卟啉））偶联。通过上述功能化硼烷化合物的设计合成、放射性标记、多肽偶联及生物体内外行为评价等工作，可望为小分子肽的放射性标记提供新的标记策略和途径，同时有望获得一类潜在的放射性靶向药物或BNCT试剂。

设计合成了多个含有功能修饰基团的巢式碳硼烷衍生物。改进优化了合成路线，利用溶液状态的B11H14-离子氧化反应制备起始反应物葵硼烷，避免了常规气态B2H6高压反应的高危险性和不易操作性。改进了溶剂交换步骤，使合成易于重复，在严格控制无水无氧和温度条件下能够获得满意的产率。.建立了水溶液无载体条件下99Tcm/188Re(I)-η5-碳硼烷衍生物的制备方法，最优条件下99Tcm-η5-碳硼烷产率＞８0％, 188Re-η5-碳硼烷产率＞70％,分离纯化后放化纯＞90％。系统研究了金属-η5-碳硼烷配合物的体内和体外性质。理论计算证明Tc/Re-碳硼烷夹心化合物成键满足18电子规则，具有高的化学稳定性。体外实验证实配合物均为亲水性的稳定化合物，小鼠体内的生物分布和SPECT显像数据表明，配合物体内稳定性好，能被生物体各组织和脏器快速摄取并快速清除，不能穿过血脑屏障。该类衍生物可以成为良好99Tcm/188Re 标记用BFCA分子。.通过缩合反应进一步制备了巢式碳硼烷和小分子肽的偶联物，进行了99Tcm、188Re、131I放射性标记。获得了99Tcm、188Re(I)和131I标记的偶联物，生物体内外行为评价表明稳定的99Tcm/188Re(I)-η5-偶联物有望成为一类潜在的放射性靶向或BNCT药物。该研究为受体靶向放射性药物的设计和制备提供新的策略和途径。