脂毒性致L细胞胰岛素抵抗在追赶生长GLP-1分泌障碍中的作用

GLP-1分泌减少在2型糖尿病的发生发展中有重要作用。追赶生长可导致GLP-1分泌受损，但其机制未明。L细胞胰岛素抵抗可导致其GLP-1分泌减少，而脂毒性是导致胰岛素抵抗的重要原因。我们的前期研究显示追赶生长可导致血FFA升高、脂质异位沉积及外周胰岛素抵抗。因此我们推测脂毒性所导致的L细胞胰岛素抵抗可能是导致追赶生长GLP-1分泌减少的原因。为证明此假设，本课题拟在已建立的追赶生长动物和细胞模型上，观察追赶生长、胰岛素增敏药物对L细胞胰岛素信号通路及GLP-1分泌的影响。并观察细胞及在体水平脂质增高对L细胞脂质异位沉积及其GLP-1分泌能力的影响。在此基础上，双向调节CPT-1表达水平，观察脂质处理能力对追赶生长L细胞胰岛素信号通路及GLP-1分泌的影响。通过探讨L细胞脂毒性损伤机制，寻求在营养提升过程中保护L细胞减少糖尿病的发生的可能途径。

追赶生长是指一过性的生长抑制后出现快速生长的现象，低营养水平者营养提升过快即出现追赶生长，进而增加2型糖尿病的患病风险。GLP-1 分泌减少在 2 型糖尿病的发生发展中有重要作用，追赶生长可导致 GLP-1 分泌受损，但其机制未明。我们的前期研究显示追赶生长可导致血 FFA 升高、脂质异位沉积、外周胰岛素抵抗及 GLP-1 分泌受损，肠促胰岛素效应低下。L 细胞胰岛素抵抗可导致其 GLP-1 分泌减少，而脂毒性是导致胰岛素抵抗的重要原因。因此我们推测脂毒性所导致的 L 细胞胰岛素抵抗可能是导致追赶生长 GLP-1 分泌减少的原因。本课题通过在已建立的追赶生长动物模型和细胞模型上，探讨了L 细胞脂毒性损伤机制，探寻在营养提升过程中保护L细胞减少糖尿病的发生的可能途径。在体水平，观察了追赶生长、胰岛素增敏药（二甲双胍、吡格列酮）及GLP-1类似物（利那鲁肽）干预对追赶生长大鼠对其体重、体脂、血脂含量、肠胰岛素轴的分泌、肠L细胞数量、肠L细胞中GLP-1含量及胰高血糖素原表达的影响。体外实验部分，采用人肠道肿瘤内分泌细胞系（NCI-H716）为模型，参考现有细胞脂毒性的模型，分别用0.125mM 、0.25mM、0.5mM的软脂酸（Palmitic acid PA）及软脂酸合并改善胰岛素抵抗药物二甲双胍或吡格列酮干预后，L细胞的活性、分泌能力、胰岛素信号通系统及其细胞脂质合成分解代谢发生的改变。通过上述证实了①追赶生长导致L细胞胰岛素抵抗，胰岛素增敏药可以改善GLP-1的分泌；②长期FFA增高可导致L细胞脂毒性损伤，胰岛素增敏药（二甲双胍）可以保护L细胞脂毒性损伤；③CPT-1是在脂质过载的情况下保护L细胞的关键点，CPT-1上调可以减轻L细胞脂毒性损伤。本实验目前成果：培养硕士研究生3名；发表论文3篇；参加国际会议交流1次（2nd International Conference on Endocrinology October 20-22, 2014 Chicago, USA），国内会议交流3次（2012-2014中华医学会全国内分泌学学术会议）；获奖1次（武汉市科技进步奖一等奖）。