新型吡嗪酮类化合物的合成及在抗病毒药物发现中的应用

Recently, pyrazinones have received considerable attentions in the exploration of novel antiviral drugs. Thanks to their antiviral mechanism, pyrazinone nucleosides are probably to be a new type of antiviral drugs, and there will be large academic value and application prospect for carrying out the research of pyrazinones. In previous studies, we have discovered several routes for the preparation of substituted pyrazinone derivatives. Enlightened by the antiviral mechanism and drawbacks of a new drug, favipiravir, we will further design the pyrazinone nucleosides and phosphonate prodrugs by means of fragment-based drug design strategy. The present study aims to construct a compound library with high structural diversity. Through antiviral evaluation and structural optimization, we hope to discover novel antiviral lead compounds. Virus has been a great threat to human life and health, and the current outbreaks of several lethal viruses have made the demand of new antiviral drugs more urgent. Our study is meaningful and would lay a solid foundation for the application of pyrazinones/pyrazinone nucleosides in the discovery of antiviral agents.

近年来，吡嗪酮类化合物在抗病毒药物研究中引起了广泛关注，受其抗病毒机制的启发，吡嗪酮核苷有希望成为一类新型抗病毒药物，具有重要研究价值和应用前景。前期工作中，我们探索了各种取代吡嗪酮类化合物的合成方法，并得到了多个系列化合物。根据新上市药物favipiravir的抗病毒机制和存在的缺点，在本项目中，我们利用基于片段的药物设计思路，进一步设计、合成多种新型吡嗪酮核苷以及磷酸酯类前药。本研究旨在构建丰富的吡嗪酮核苷化合物库，以进行抗病毒活性评价，并通过结构优化，发现抗病毒先导化合物。长期以来，病毒对人类生命健康构成了很大的威胁，近年来多种致命性病毒的频繁出现使人们对新型抗病毒药物的需求更加迫切。因此，本课题研究具有重要意义，将为吡嗪酮类化合物在抗病毒药物发现中的应用奠定基础。

吡嗪酮是一类极具药用价值和开发潜力的化合物，已上市的抗流感新药法匹拉韦不但对流感病毒感染有很好的预防和治疗作用，而且显现出广谱抗病毒能力，因此，未来几年吡嗪酮类化合物可能成为新的抗病毒药物研究热点。本项目以吡嗪酮母核为研究对象，探索该类化合物的合成，构建结构多样化的吡嗪酮，并以此为基础，进而拓展至吡嗪酮核苷、核苷氨基磷酸酯前药以及其他一些吡嗪酮缀合物，研究其合成方法以及抗病毒生物活性，筛选出具有开发价值的先导化合物。目前，本研究已取得良好结果：①以2-氨基吡嗪和3-羟基-吡嗪-2-甲酰胺为原料，在其母环的3位、5位和6位引入各种取代基，形成了种类丰富的吡嗪酮单取代和多取代的化合物，同时针对法匹拉韦，发现了一条具有应用价值的合成路线；②对吡嗪酮核苷的重要合成砌块——2位取代的核糖内酯的合成进行了创新性研究，发现了一条应用价值极高的合成路线，并阐明了新路线中关键步骤的反应机理；③通过对糖苷化反应条件的深入摸索，成功制备了糖基多样化的六个系列吡嗪酮核苷，共计30个新化合物，同时运用氨基磷酸酯前药修饰策略，合成吡嗪酮核苷前药20个；④对合成的化合物进行广泛抗病毒（丙肝病毒、乙肝病毒、流感病毒、鸭肝炎病毒等）活性筛选，获得2-3个具有中等抗丙肝病毒活性（EC50 = 10 μM）的先导化合物，先导化合物均无明显的细胞毒；⑤利用“孪药”设计策略，将前期研究中发现的高活性抗流感病毒奥司他韦衍生物与吡嗪酮片段拼接，设计了两类缀合物，在合成的15个新化合物中，4个显现出显著的抗流感病毒（H5N1和H5N2）活性。病毒容易突变，在药物选择压力作用下，往往产生耐药现象。本研究合成的吡嗪酮类化合物结构新颖，种类多样，并且具有潜在生物活性，可为下一代抗病毒药物或其他药物的开发提供线索。