枯草溶菌素转换酶9新突变体致儿童严重高胆固醇血症的机制研究

家族性高胆固醇血症（FH)是典型的单基因显性遗传代谢性疾病，患儿血浆低密度脂蛋白胆固醇大幅增高，多伴早发动脉粥样硬化（As）。枯草溶菌素转换酶9（PCSK9）基因缺陷为其致病因素之一。本课题组前期研究发现FH新致病基因PCSK9 R306S 突变，该突变不仅引起编码蛋白功能障碍，还引起低密度脂蛋白受体（LDL-R）功能异常。我们推测：上述新发现的突变可能加速LDL-R降解，干扰其对脂蛋白的结合、内吞和再循环等功能。本课题计划通过体外表达突变体，结合生物信息学分析、蛋白相互作用、细胞功能检测等研究方法，检测突变体表达产物活性，观察其对LDL-R与LDL结合、内吞与再循环等功能的影响，同时进行突变体二级结构分析，明确结构与功能间的关系，探讨其致病机理，有助于理解并扩展有关LDL代谢的机制，为发展新的降胆固醇制剂提供新思路和实验依据，同时为儿童FH的诊断和早发As的防治及未来的产前诊断提供依据。