基于IL-23-IL-17炎症轴研究杠柳多苷对类风湿性关节炎骨损伤的保护机制

Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disease characterized by inflammation of the synovial tissues lining the joints, which lead to destruction of bone matrix. Infiltration of activated leukocytes and perturbation of cytokine milieu, contribute to bone metabolism imbalance. The augmentation of osteoclastogenesis results in progressive bone loss and destruction. Cortex Periplocae is a traditional Chinese herbal medicine that is used to treat RA in traditional applications. Our previous studies identified periplocosides, the active components of Cortex Periplocae, alleviated the severity of arthritis in murine collagen-induced arthritis, decreased serum IL-23 and IL-17 levels, reduced osteoclastogenesis and protected mice against joint inflammation and bone erosion. According to these findings, further investigation would be conducted to elucidate the impact of the periplocosides on the expression of IL-17 induced differentiation signaling molecules in osteoclast precursors, the repression of destructive cascades provoked by pathogenic pro-inflammatory mediators in joint microenvironment, and the modulation of differentiation disorder of osteoclasts caused by excessive activation of the IL-23-IL-17 axis. The current project will cast a light on intrinsic connection between autoimmune inflammation and dysregulated bone remodeling, and provide evidence for the underling mechanism of traditional Chinese medicine in treatment of autoimmune diseases.

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是以骨侵蚀性关节炎症为主要表现的全身性自身免疫疾病。免疫细胞浸润及细胞因子微环境紊乱引起骨代谢失衡，过度的破骨细胞形成作用导致关节骨破坏。香加皮是一味祛风除湿的传统中药，前期研究发现，香加皮活性部位杠柳多苷能够降低RA模型动物血清IL-23及IL-17水平，抑制破骨细胞生成，显著改善关节炎症及骨质侵蚀。基于上述发现，本项目围绕IL-23-IL-17炎症轴在破骨分化中的关键作用，运用破骨细胞分化微环境模拟体系及类风湿性关节炎动物模型，探讨杠柳多苷对IL-17诱导的破骨前体细胞分化信号分子的影响；对病理性炎性因子级联效应的干预；对IL-23-IL-17炎症轴过度活化引起骨代谢失衡的调控作用。同时，本研究探讨了免疫炎症与骨代谢平衡的内在关联，拓宽了类风湿性关节炎病理机制的研究思路，为传统中药治疗自身免疫疾病机制研究提供有力线索。

类风湿性关节炎是以骨侵蚀性为特征的慢性全身性自身免疫性疾病。免疫细胞浸润及细胞因子微环境紊乱引起骨代谢失衡，过度的破骨细胞形成作用导致关节骨破坏。香加皮萝科植物杠柳的干燥根皮，有祛风湿、强筋骨之功能,始载于《神农本草经》。. 我们通过佐剂诱导大鼠关节炎模型、胶原诱导小鼠关节炎模型、胶原蛋白抗体诱发小鼠关节炎模型，考察了香加皮活性部位杠柳多苷对类风湿性关节炎的治疗效果，同时发现杠柳多苷能够降低类风关模型动物血清中IL-23及IL-17水平，进而抑制破骨细胞生成，显著改善关节炎症及骨质侵蚀；我们通过构建DSS诱导的小鼠结肠炎模型，发现杠柳多苷干预治疗能够显著改善DSS引起的小鼠肠道菌群紊乱，显着减少肠系膜淋巴结 (MLN) 中 Th17 细胞的数量，降低小鼠血清中炎症性细胞因子的释放，从而缓解炎症损伤。综上，本项目围绕IL-23-IL-17炎症轴在破骨分化中的关键作用，运用破骨细胞分化微环境模拟体系及类风湿性关节炎动物模型，探讨杠柳多苷对IL-17诱导的破骨前体细胞分化信号分子的影响；对病理性炎性因子级联效应的干预；对IL-23-IL-17炎症轴过度活化引起骨代谢失衡的调控作用；另外，本项目研究发现杠柳多苷通过维持肠道稳态，抑制病理性Th17细胞等的异常增殖，减少炎症性细胞因子释放，从而发挥抗炎作用。. 杠柳多苷及其活性单体的免疫抑制活性及针对多种自身免疫性疾病的疗效作用明确，对其药效机制的研究有助于阐明中药香加皮的药效物质基础，推动新型天然免疫抑制剂的研制，促进中药的现代化研究；本研究探讨了免疫炎症与骨代谢平衡的内在关联，拓宽了类风湿性关节炎病理机制的研究思路，为传统中药治疗自身免疫疾病机制研究提供有力线索。