立体选择性合成吡喃型芳基碳苷研究

Aryl-C-glycosides possess many kinds of biological activities and thus are potent drug molecules. however, because of the limited source channels and access difficulties, studies on its biological activity are restricted. Based on our previous research studies and the recent works, this study is trying to find new highly efficient approaches for stereoselective synthesis of four kinds of aryl-c-glycosides, including α-D-aryl-c-glycoside, β-D-aryl-c-glycoside, α-L-aryl-c-glycoside and β-L-aryl-c-glycoside. these four stereoisomers all contain two type of aryl-c-glycosides, which are 2-deoxy aryl-c-glycoside and full oxygen-contained aryl-c-glycoside. the reported "ring opening- ring closure" strategy will be employed and this study is to screen proper chiral catalysts and/or ligands to control the regioselective and stereoselective addition of.hydroxyl to aryl alkene derivatives, which is prepared by transtion-metal-catalyzed reaction of alkene and arylboronic acids. therefore, it.may serve as a powerful tool for facile preparation of aryl-c-glycosides.

芳基碳苷具有重要的生物活性，是潜在的药物分子。由于来源途径的局限和获得困难，对它的生物活性研究受到了限制。本课题基于前期的工作结果和最新文献的报道，采用过渡金属催化反应，打开糖环；拟筛选手性催化剂或者配体，调控羟基对芳基烯烃的区域选择性和立体选择性加成，获得高立体选择性的芳基碳苷，建立起α-D-芳基碳苷、β-D-芳基碳苷、α-L-芳基碳苷和β-L-芳基碳苷的通用合成方法，其中分别包括2-脱氧和2-含氧糖芳基碳苷，为芳基碳苷的高效获取打下坚实的方法学基础。

随着芳基碳苷类药物的兴起，如糖尿病口服药物坎格列净，达格列净等SGLT-2抑制剂，科研工作者对芳基碳苷的合成方法越来越重视。基于读博期间发现的“开环-关环”策略合成芳基碳苷，我们设想通过筛选合适的催化剂体系，实现“开环-立体选择性关环”飞跃。本项目系统的筛选了手性催化剂体系、催化剂-手性配体体系。筛选了一系列的手性膦酸，Lewis酸，以及Lewis酸和手性配体组合的体系。同时，针对糖烯底物，我们引入了大位阻的保护基，如1-萘亚甲基、2-萘亚甲基等，合成了两个新的糖烯衍生物。另外，合成了2-溴苯亚甲基、3-溴苯亚甲基、4-溴苯亚甲基结构保护的糖烯以及2-溴苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、4-溴苯甲酰基保护的糖烯。试图通过糖烯底物结构翻转或者分子内参与作用，实现β-芳基碳苷的立体选择性合成。在研究中发现，引入大位阻的1-萘亚甲基或者2-萘亚甲基保护后的糖烯，底物溶解度很差，反应后产物点复杂。在其他保护基的糖烯中，大多数未发生反应，进一步揭示，微波参与在开环反应中的重要性。此外，实验发现，手性膦酸不能催化5位羟基关环生成芳基碳苷，在Lewis酸体系中，大多数情况，已经破坏了5-醇底物，反应难以生成芳基碳苷。在经费支持下，我们开展了槲皮素碳苷的研究，首先在槲皮素8位进行了芳基化修饰，合成了22个槲皮素甲基保护和脱甲基保护产物，筛选出了最好的针对MGC-803人胃癌细胞衍生物（IC50=2.91 umol/L）、HCC827人肺癌细胞（IC50=9.42 umol/L）以及人卵巢癌细胞（IC50=3.88 umol/L）以及合成了16个杂环修饰的槲皮素衍生物，但活性不高。下一步我们将合成槲皮素7位的糖苷，筛选合适的催化剂体系，实现O-C重排，生成槲皮素8位糖苷，筛选其抗肿瘤活性。.在本课题研究中，本想通过筛选合适催化剂体系实现立体选择性合成芳基碳苷，但在已穷尽的催化剂体系中，始终没有理想的结果。于是改变策略，试图通过糖烯底物结构翻转，实现β芳基碳苷的立体选择性合成，在已有研究结果中，没有很好的结果。后续的研究仍在进行中。