通过碳-氢活化立体选择性的合成2,6-反-二取代四氢吡喃结构及其在天然产物(-)-Apicularen A全合成中的应用

2,6-Disubstituted tetrahydropyrans are core units within a multitude of biologically active natural products, and therefore have attracted great interest in recent years. The stereoselective synthesis of 2,6-cis-tetrahydropyrans has been studied extensively. However, highly selective 2,6-trans isomer synthesis has proven to be much more challenging. In the proposal, two models of Prins reactions are designed to diastereoselectively yield 2,6-trans-tetrahydropyrans through both steric and stereoelectronic tuning. DDQ-mediated oxidative C?H bond cleavage reaction will be employed to initiate Prins reactions, and after cyclizations, trialkylsilyl groups could be removed through simple desilylations. ..Then we will validate the applicability of model developed above in the construction of complex natural products through a total synthesis of (?)-apicularen A. The synthesis will be completed in 14 steps from a simple aldehyde. In addition to the DDQ-mediated C?H cleavage process, key steps in the synthesis include catalytic enantioselective Cr-mediated propargylation, SmI2/iPrOH mediated stereoselective ketone reduction, Ru-catalyzed regioselective hydrosilylation, Tamao oxidation and catalytic enantioselective Co/Cr-mediated allylation.

2,6-二取代的四氢吡喃结构广泛存在于具有重要生物活性的天然产物中。2,6-顺-二取代四氢吡喃的合成方法已经得到了较为深入的研究；但是，对如何高立体选择性的合成其反式异构体的研究仍然十分有限。本课题拟通过调节Prins反应中间体的空间位阻和立体电子效应，设计了2个高立体选择性的构建2,6-反-二取代四氢吡喃的模型。反应通过DDQ介导的氧化C?H活化引发；关环后，三烷基硅基通过去硅基化反应移除而生成2,6-反-二取代四氢吡喃。.我们拟通过对具有显著抗癌活性的天然产物(?)-apicularen A进行全合成研究验证上述发展的模型在合成复杂天然产物中的应用价值。从简单的醛出发，合成可以通过14步完成。除了DDQ介导的氧化C?H活化，合成的关键步骤还有Cr介导的催化不对称炔丙基化、SmI2/ iPrOH介导的立体选择性的酮还原、Ru催化的区域选择性的硅氢化反应、Tamao氧化和Co/Cr介导的

alpha取代的杂环骨架广泛存在于活性天然产物和药物分子中，例如取代的四氢呋喃、四氢吡喃、苯并吡喃、四氢吡咯、哌啶和四氢异喹啉等。从廉价易得的杂环原料出发，通过选择性的对杂原子邻位碳氢官能团化，构建上述骨架，较依赖官能团转化的传统合成策略，在步骤经济和原子经济性方面均具有较为明显的优势，符合理想合成的定义。为此，本项目围绕这一主旨，通过发展新的碳氢氧化体系，从区域、立体和对映选择性三方面，系统的对一系列结构多样的氮杂环和氧杂环的邻位碳氢官能团化进行了探讨，取得了较为突出的创新性成果。（1）发展了三苯基碳正离子介导的温和氧化体系，实现了包括酰基保护的四氢吡咯、哌啶、四氢异喹啉和二氢喹啉等氮杂环以及四氢呋喃、四氢吡喃和苯并吡喃等氧杂环的选择性碳氢官能团化。(2)设计、发展了一个“缩醛池”策略。通过应用“缩醛池”策略，实现了对一系列杂环邻位碳氢键的催化不对称官能团化：包括四氢异喹啉的催化不对称碳氢炔基化、烯基化和芳基化；四氢-beta-咔啉和四氢吡啶的有机催化不对称碳氢烯基化和芳基化；二氢喹啉的催化不对称烷基化；苯并吡喃和苯并呋喃的有机催化不对称烷基化。上述方法在具有生物活性的天然产物的不对称全合成或形式合成中均展示出了较传统策略更好的步骤经济性。在该领域以通讯作者身份共发表SCI论文18篇，其中《Angewandte Chemie》4篇，《Org. Lett》3 篇，《Chem. Commun》2篇，《J. Org. Chem.》1篇，《Adv. Synth. Catal.》1篇，《Org. Biomol. Chem.》4篇。这些创新成果为选择性的碳氢官能团化研究提供了新的、独特的见解和发展方向，并为拓展该领域的适用范围及推动其在真实合成和药物化学研究中的应用做出了重要贡献。