SPARC在强直性脊柱炎发病中的作用机制

基本信息
批准号:81172861
项目类别:面上项目
资助金额:56.00
负责人:杨清锐
学科分类:
依托单位:山东大学
批准年份:2011
结题年份:2015
起止时间:2012-01-01 - 2015-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:刘东霞,曹金,夏光涛,户中丹,李璐,于成成
关键词:
汉族人群单核甘酸多态性关联分析SPARC强直性脊柱炎
结项摘要

近期强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis, AS)的研究发现,富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(Secreted protein acidic and rich in cysteine,SPARC)基因与AS发病明显相关。我们前期在汉族AS人群进行的候选基因关联分析证实了SPARC是AS的易感基因。但是我们预实验研究仅检测了1个SNP位点。目前,SPARC基因导致AS易感的功能位点和具体机制尚不明确(基因表达水平差异或蛋白功能的改变?)。基于此,我们拟在汉族人群中通过分析SPARC的连锁不平衡情况,采用Taqman技术选择若干tagSNPs进行基因分型,利用独立效应检验筛选独立发挥作用的标签位点,通过软件预测分析标签位点的连锁不平衡功能位点,验证功能SNP位点对SPARC基因表达、结构及功能的影响,明确SPARC在AS中的可能作用机制,进而寻找潜在的新生物治疗靶点。

项目摘要

Sharma SM等首次采用高密度人基因芯片发现SPARC参与脊柱关节炎发病。课题组建立了强直性脊柱炎(AS)样本库,其中AS样本1063例,正常对照1960例。选取AS患者100例DNA测序,未发现AS患者SPARC基因外显子编码区有新突变位点。首次SNP筛选选取597例AS患者和946例正常对照,二次筛选选取768例AS患者和768例正常对照,采用Taqman方法对SPARC- rs1978707、rs3210714、rs7719521、rs11950384、rs3776959 、rs4958279 、rs7733793、rs2881558、rs2347128、rs4958485、rs17112187、rs4958487、rs1545030进行基因分型,结果显示SPARC-rs17112187和rs4958487与AS关联(P=0.003,OR=1.45,95% CI 1.18-1.77;P=0.001,OR= 0.60,95% CI 0.47-0.68)。提示 SPARC是AS的致病基因。采用荧光素酶报告基因技术检测rs17112187对SPARC的影响,显示cap过表达对突变型启动子转录活性具有显著抑制作用,证实rs17112187A干扰了SPARC的表达。应用RT-qPCR技术及ELISA法检测SPARC在70例AS及70例正常对照的表达,显示AS组PBMC中SPARC mRNA表达及血清蛋白浓度均明显低于对照(22.706±2.704 vs 24.035±2.590,P=0.001;1287.690±486.101 vs 1490.530±503.459,P=0.004)。提示 SPARC在AS的炎症进展中发挥重要作用。课题组采用Taqman探针技术、Real-time PCR熔解曲线法、SNaPshot技术分别对NLRP2、ERAP1、IL - 23R、KIF21B与AS进行关联研究,证实NLRP2、IL - 23R、KIF21B是AS易感基因。SPARC、NLRP2与RA的关联研究显示SPARC和NLPR2与RA易感相关。炎小体与SLE关系的初步探讨显示SLE患者PBMC中NLRP3、NLRP1、Caspae-1炎小体较正常对照低表达,NLRP3、NLRP1表达水平与SLEDAI、抗ds-DNA抗体、抗AnuA抗体呈负相关,可能是SLE治疗的新靶点。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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