microRNAs调控骨髓基质干细胞向心肌分化的分子机制研究

心血管疾病是我国人口死亡的主要原因之一。骨髓基质干细胞（BMSC）因可分化为心肌细胞、替代受损心肌而成为当前心血管领域的研究热点，但移植后BMSC分化率低和潜在致心律失常性是制约当前BMSC移植开展的瓶颈。在既往研究中我们发现BMSC与宿主心肌细胞间的电生理差异是其致心律失常的基础，而在BMSC分化过程中这种差异减小，致心律失常性降低，因此促进BMSC向心肌分化不但可增加BMSC移植疗效还将抑制其致心律失常性。在前期研究中我们发现miR-291a-3p/miR-20b-3p在BMSC向心肌分化过程中下调/上调明显，暗示其在BMSC分化过程中扮演重要角色。本项目拟在明确miR-291a-3p/miR-20b-3p调节BMSC定向分化的基础上，探寻其所调控的靶基因，进而阐明调控BMSC心肌化的分子信号通路。该研究将揭示调控BMSC定向分化的新靶点并有助于提高临床BMSC移植治疗心脏疾病的疗效。

骨髓基质干细胞移植治疗心脏疾病是近年来的研究热点，大量研究证实骨髓基质干细胞可以通过分化为心肌细胞和旁分泌机制修复受损心肌，提高梗死心脏功能。虽然骨髓基质干细胞心脏移植展示出良好的临床应用前景，但是骨髓基质干细胞移植后向心肌分化率低和存活率低，限制了骨髓基质干细胞的临床应用。因此提高骨髓基质干细胞分化为心肌细胞并阐明其分子机制，具有重要的理论意义和临床应用价值。本项目的研究成果包括：（1）通过研究我们发现miR-291a和miR-20b在骨髓基质干细胞向心肌分化过程中表达发生变化，骨髓基质干细胞敲减miR-291a后向心肌分化程度增加，表现为心肌特异性蛋白分子ANP和TNT表达增加，及钾离子通道电流也增加。此外，骨髓基质干细胞过表达miR-20b后骨髓基质干细胞向心肌分化程度增高，特别是抑制miR-291a的同时过表达miR-20b可以明显促进骨髓基质干细胞向心肌分化；（2）还发现miR-124在骨髓基质干细胞向心肌分化过程中下调，进一步研究揭示miR-124过表达可以抑制骨髓基质干细胞向心肌分化，相反减少miR-124 可以促进骨髓基质干细胞分化为心肌细胞。miR-124 通过与STAT3 的3‘UTR 不完全互补结合抑制STAT3 的表达，阻断GATA-4 的激活进而调控骨髓基质干细胞分化。以上研究发现揭示了microRNAs 在骨髓基质干细胞向心肌分化中的重要作用，为促进骨髓基质干细胞心脏移植后向心肌分化提供了新靶点，有望解决骨髓基质干细胞移植后分化率低这一干细胞移植难题，具有一定的科学意义和临床应用价值。