骨髓基质干细胞通过旁分泌逆转心力衰竭时电生理重构的实验研究

心律失常是心力衰竭最为严重的并发症，不仅可导致猝死，还可加重心力衰竭，严重威胁人类健康。但目前对心力衰竭并发心律失常的治疗存在不足。因此，寻找防治心力衰竭并发心律失常的有效措施，是目前心力衰竭治疗亟待解决的问题。骨髓基质干细胞（BMSCs）因其具有修复受损心肌作用而成为目前心血管领域研究热点。我们已往研究发现BMSCs对心肌细胞电生理特性具有调节作用，提示BMSCs可能具有抗心律失常作用。据此，我们提出"BMSCs通过旁分泌逆转心力衰竭时的电生理重构，发挥抗心律失常作用"假说。本研究拟用整体动物实验、膜片钳、蛋白杂交、RT-PCR等实验技术研究BMSCs移植是否能降低心力衰竭时恶性心律失常的发生，并探讨该作用是否通过BMSCs旁分泌实现。本研究将揭示BMSCs移植治疗心力衰竭的新机制-逆转心力衰竭时电生理重构，并为其治疗心律失常提供理论基础和实验依据，具有较高的临床应用价值。

心律失常是心梗、心衰最为严重的病症，不但可导致猝死，还可加重原有心脏疾病，严重威胁人类健康，但是其治疗手段仍不理想。因此，揭示心律失常发生机制并寻找防治的新措施和药物作用靶点，是目前这一领域亟待解决的问题。本项目运用膜片钳、激光共聚焦扫描显微镜、分子生物学、心动超声仪、组织化学染色等多种实验技术发现：（1）骨髓基质干细胞移植可降低大鼠室颤等心律失常的发生，揭示其具有抗心律失常作用；（2）骨髓基质干细胞移植可逆转病理状态时心肌动作电位时程的过度延长和瞬时外向钾电流的减小，这是其发挥抗心律失常作用的重要机制；（3）骨髓基质干细胞移植可逆转KV4.2、KV4.3、KV2.1等钾离子通道的重构，其机制与抑制[Ca2+]-Calcineurin-NFatc3信号通路有关；（4）、三氧化二砷通过触发钙超载和增加caspase-3活性引起骨髓基质干细胞调亡，这是临床上砷剂引起心律失常等心脏疾病发生的新的潜在机制；（5）AMO-124通过作用于STAT3-GATA4信号通路调控骨髓基质干细胞向心肌分化，增加钾离子通道的表达，可能成为骨髓基质干细胞移植疗效增强的新靶点。以上研究结果证实了我们的假设“骨髓基质干细胞通过逆转钾离子通道重构发挥抗心律失常作用”，为心律失常的防治提供了新策略。在此基础上，我们进一步提出“骨髓基质干细胞在存在致心律失常潜能的同时具有抗心律失常作用，既骨髓基质干细胞移植对心脏电生理影响的双刃剑作用”，降低其内在致心律失常潜能，增强其抗心律失常作用是我们今后继续探讨的一个重要问题。