HDAC抑制剂靶向PAX8治疗卵巢癌的机制研究

Ovarian cancer is the highest mortality of gynecological malignant tumors. Because of the lack of significant, targeted driver mutation genes, the disease is short of research and development of molecular targeted medication, and with low overall survival of patients. Our previous studies have shown that gene transcription regulatory factors may become the important targets for the treatment of ovarian cancer. Preliminary experiments found that gene transcription factor PAX8 was with high expression in epithelial ovarian cancer, especially in serious ovarian cancer. PAX8 can promote tumor cell proliferate and migrate, and histone acetylation enzyme inhibitors HDACi can reduce PAX8 transcription in ovarian cancer, thus inhibit the malignant phenotype of ovarian cancer. Based on the above results, we will further identify the role of PAX8 on ovarian cancer progression and its molecular mechanism through the clinicopathological analysis of ovarian cancer patients, molecular experiments on cancer cell lines and animal experiments. And as well, by in vivo experiments, gene chip detection and biological software analysis, we will uncover the regulation loci of HDACi on PAX8 in-depth. These studies tend to provide theoretical basis and experimental evidence for exploring the new targeted therapy of ovarian cancer.

卵巢癌是女性致死率最高的妇科恶性肿瘤，由于缺乏显著的、可靶向的驱动突变基因，严重影响了卵巢癌分子靶向药物的开发和临床上患者生存率的提高。我们前期研究表明，基因转录调控因子可能成为卵巢癌治疗的重要靶点。预实验发现基因转录因子PAX8在上皮性卵巢癌、特别是浆液性卵巢癌中高表达，并驱动肿瘤细胞增殖和迁移，而组蛋白的去乙酰化酶抑制剂HDACi能够降低卵巢癌中PAX8的表达，抑制卵巢癌的恶性表型。基于上述结果，我们在本研究中将进一步通过卵巢癌病例分析、体外卵巢癌细胞株分子实验和动物实验，明确PAX8对卵巢癌疾病进展的作用和分子机制；并通过体内实验、基因芯片检测与生物信息软件分析，深入研究HDACi调控PAX8的作用位点和机制。这些研究能够为探寻卵巢癌新的靶向治疗策略提供理论基础与实验依据。

卵巢癌因为复发率高、后期药物耐药，始终是女性致死率最高的妇科恶性肿瘤。研究者一直致力全面深入的研究其发病机制，以寻找新的治疗靶向药物。我们前期研究发现超级增强子PAX8在调控卵巢癌细胞周期、DNA修复中起重要作用。故本研究拟通过临床标本对PAX8的表达与卵巢癌的临床病理相关性进行全面分析，然后通过分子检测分析技术、研究HDACi是否能调控PAX8的表达、其具体的作用位点和分子通路。通过3年的研究，本课题通过RNA-seq生物医学工程研究明确了PAX8是卵巢癌种系的癌基因，是致癌调控网中的关键调节子；接着通过敲除PAX8、表观基因筛查发现PAX8能促进FGF18表达、易于肿瘤细胞的迁移；在研究PAX8靶向药物中，发现药物HDACi能通过结合组蛋白acH3K27位点、启动乙酰化来抑制PAX8表达、并抑制肿瘤生长，最后通过移植瘤动物模型组、证实HDAC抑制剂的作用。目前发表SCI论文1篇，核心期刊文章1篇，另外一篇SCI投稿修回中，协助培养研究生2名。此研究意义在于：明确了PAX8在卵巢癌发展中的促进作用，分析了其与临床预后的相关性，为临床病理和术后治疗提供了理论指导意义；并揭示了HDACi对PAX8靶向调控的分子机制，为卵巢癌靶向治疗提供了一个新的研究方向。