药物多肽小分子自组装材料于肿瘤干细胞治疗的构建与研究

Cancer stem cells (CSCs) become one of the most important targets for future clinical cancer treatment. As the bane of tumor initiation, recurrence and metastasis, CSCs have attracted more and more attention from scientists. However, the existing treatments for CSCs are still facing many challenges, such as the inhibitors of CSCs are mostly of poor solubility and toxicity; nano-carriers of CSC inhibitors are hard to penetrate tumor tissue and target CSCs locating inside the hypoxic area of tumors; nano-materials still have lots of safety issues, and so on. How to efficiently and safely deliver CSCs inhibitor into the hypoxic regions of solid tumors, is always a problem. In terms of outstanding penetrability and bio-compatibility, peptide based self-assembled nanomaterials advantage our design of novel nano-drugs against CSCs, which may achieve a co-delivery of CSC inhibitors and anti-cancer drugs. At the same time, we improve these nanomaterials with their responsiveness to CSCs microenvironment (CSC niche), which allow them first penetrate into solid tumor in the form of small molecules, then followed by the CSCs triggered enrichment with self-assembled nanomaterials. Finally, we will explore the inhibition mechanism of these self-assembled nanomaterials of drug conjugated peptides, and provide efficacious multi-therapies for CSCs.

肿瘤干细胞靶向治疗是未来十年临床肿瘤治疗的重要方向之一。人们已经开始越来越多的关注肿瘤干细胞在临床治疗中的意义——它是肿瘤生长、复发、转移的根源。然而，现有肿瘤干细胞治疗依旧面临不少挑战，例如，肿瘤干细胞抑制剂大多毒性大且溶解性差；纳米药物载体难以深入肿瘤干细胞所在的肿瘤组织内部乏氧区域；纳米材料安全性受到质疑,等等。如何高效低毒地将肿瘤干细胞抑制剂运输到实体瘤深处的乏氧区域，始终是一个难题。基于药物多肽小分子自组装材料在生物渗透性和安全性方面的优势，我们针对肿瘤干细胞治疗设计新型药物多肽自组装纳米载体，实现肿瘤干细胞抑制剂与抗癌药物的共运输。同时，我们提高材料在肿瘤干细胞微环境的靶向性和响应性，使材料以小分子形式渗透肿瘤内部，而后在肿瘤干细胞周围通过自组装方式富集。最后，我们还将探索其对肿瘤干细胞的抑制机制，实现药物多肽自组装纳米材料对肿瘤干细胞的多手段治疗。

本项目旨在首次构建针对肿瘤干细胞治疗的药物多肽小分子自组装体系。通过结合CSC 抑制剂和多肽自组装小分子，构建新型药物多肽小分子自组装材料，设计深入渗透肿瘤组织内部乏氧区，并有效靶向CSC 的自组装纳米材料，以实现多种手段肿瘤治疗。.本项目重点关注了保护肿瘤干细胞生存与迁徙的肿瘤乏氧微环境。如何有效靶向乏氧微环境的肿瘤细胞，如何借助调控乏氧肿瘤细胞外泌体影响乏氧微环境，成为了本项目的研究重点。伴随着肿瘤的快速增殖，肿瘤内部乏氧微环境的出现对癌症发展和转移性传播具有深远的临床意义。在传统的临床放射治疗或化疗过程中，肿瘤微环境可以显着促进肿瘤细胞存活，帮助乏氧肿瘤获得耐药与高转移表型，抑制免疫反应并募集肿瘤相关巨噬细胞，最终为肿瘤干细胞的生存提供保护。因此，本项目首先将研究重点放在了与肿瘤干细胞息息相关的肿瘤乏氧微环境。通过靶向并调控乏氧区域肿瘤细胞膜上高表达的蛋白酶，碳酸酐酶IV （CA9），不仅有效抑制CA9酶活性，并通过有效诱发肿瘤细胞内吞，破坏细胞内溶酶体功能，从而选择性杀伤乏氧肿瘤细胞，并降低肿瘤迁徙和转移的能力。值得关注的是，通过三至五个氨基酸修饰普通碳酸酐酶抑制剂，本项目得到了有效靶向并抑制乏氧肿瘤细胞膜上高表达的CA9酶的新型CA9酶抑制剂，并在乏氧肿瘤细胞的膜上成功实现了纳米纤维的原位自组装。该新型抑制剂的自组装功能有效影响肿瘤细胞与外界的信息交流，调控乏氧肿瘤外泌体，从而进一步影响肿瘤微环境中的肿瘤相关免疫细胞。.在构建靶向乏氧肿瘤细胞并参与调控微环境的多肽小分子自组装纳米药物设计基础上，我们同时探索了载带肿瘤干细胞相关抑制剂的工作，并围绕其生物效应与作用机制开展了系统研究。同时，本项目将靶向乏氧肿瘤微环境的全新多肽自组装小分子结合至纳米无机材料中，从而实现纳米无机材料特异性靶向肿瘤乏氧微环境，并通过自组装增强其对乏氧肿瘤细胞的成像信号，并有效调控肿瘤微环境。