超小超顺磁纳米氧化铁自组装材料在乏氧微环境肿瘤干细胞诊断与治疗中的新应用

Targeted therapy of cancer stem cells will be an important breakthrough in clinical oncology. By altering the metabolism and gene expression of tumor cells, tumor hypoxia microenvironment can effectively help cancer stem cells with drug-resistance, anti-radiation, vascular proliferation, migration and metastasis, and inhibition of tumor immune response. One of the biggest challenges for cancer stem cell therapy is how to make effective deliver drug deep inside the solid tumor, and change the biological characteristics of cancer stem cells that residue in hypoxic tumor microenvironment. Therefore, this project design of the ultrasmall superparamagnetic iron oxide particles (USPIONs) self-assembly system. The ultrasmall size of USPIONs may advance its effective penetration of the tumor, with the external magnetic field targeting. The design of the self-assembling nanoparticle size changes through its response to hypoxic environment, so as to provide a safe, efficient and accurate T1/T2 dual mode magnetic resonance imaging for hypoxic tumor. Meanwhile, we will also study the mechanism of the self-assembling USPIONs regulation for tumor hypoxia microenvironment. Cancer stem cell signaling pathway inhibitors are also transport by this tumor hypoxia targeted nanomaterials, enhancing its specific killing of tumor stem cells and provide promising and novel vehicles for tumor stem cell theranostics in tumor hypoxia microenvironment.

肿瘤干细胞靶向治疗将成为临床肿瘤治疗的重要突破方向。肿瘤乏氧微环境通过改变肿瘤细胞的代谢方式和基因表达，有效帮助肿瘤细胞实现耐药、抗放疗、血管增生、迁徙与转移，乃至抑制肿瘤免疫反应，为肿瘤干细胞提供重要的生存环境。目前肿瘤干细胞治疗面临的挑战之一，就是如何使化疗药物有效深层渗透实体瘤内部的乏氧微环境，并改变乏氧微环境中肿瘤干细胞的具备的相关生物特性。因此，本项目设计了超小超顺磁纳米氧化铁颗粒（USPIONs）自组装体系，利用其超小粒径的优势，在外加磁场靶向作用下有效渗透肿瘤内部，并通过其乏氧环境响应自组装的设计改变纳米颗粒尺寸，从而为乏氧肿瘤提供高效安全精准的T1/T2双模式核磁共振成像。最后，我们还将研究USPIONs自组装对肿瘤乏氧微环境的调控作用与机制，通过乏氧靶向运输肿瘤干细胞信号通路抑制剂，增强它特异性杀伤肿瘤干细胞的能力，为实现肿瘤乏氧微环境中肿瘤干细胞诊疗一体化提供新思路。

乏氧在实体瘤中非常普遍，对肿瘤的发生、发展、转移和治疗耐受有重要影响。许多临床实验表明，肿瘤的乏氧程度可以作为治疗预后的一个单独指标。因此，在治疗前或治疗的过程中对病人的乏氧程度进行预测和评估对于治疗效果的评价和治疗方式的选择具有不可忽视的作用。然而，乏氧区位于肿瘤中远离血管的部位，传统的造影剂很难在此区域进行富集和长效滞留，对于该区域的成像造成了极大的障碍。这一现象对纳米造影材料的渗透性提出更高的设计要求。.本项目大致上围绕着以上三个方面开展研究并取得了一系列成果。同时，本项目重点关注了纳米材料在乏氧微环境条件下的自组装响应的材料设计，探索了不同的靶向乏氧微环境的自组装材料设计，为保护肿瘤干细胞生存与迁徙的肿瘤乏氧微环境的成像及药物运输提供新工具与手段。本项目后期更进一步针该类材料的纳米自组装结构对乏氧微环境下肿瘤干细胞的生物效应开展探索研究。如何有效靶向乏氧微环境的肿瘤细胞，如何借助自组装纳米材料调控肿瘤细胞乏氧微环境，成为了本项目在四年内中开展研究工作的重点。在多种靶向乏氧肿瘤细胞并参与调控微环境的多肽小分子探针的设计基础上，我们后续探索了载带肿瘤干细胞相关抑制剂的自组装纳米药物相关工作，并围绕其生物效应与作用机制开展了系统研究。最后，本项目进一步结合乏氧肿瘤微环境响应的全新多肽自组装小分子至设计超小超顺磁纳米氧化铁颗粒（USPIONs）自组装体系，发挥其超小粒径有效渗透肿瘤内部，通过特殊化学键设计，使其响应乏氧环境并开展纳米自组装的变化，从而改变纳米颗粒尺寸，从而为乏氧肿瘤提供高效安全精准的T1/T2双模式核磁共振成像，进一步提高乏氧肿瘤干细胞的诊断与治疗手段。目前本项目获得成果分别发表在JACS、Science Advances、Advanced Science、Nanoscale、European Journal of Pharmacology等SCI期刊共五篇，影响因子总数为58，团队在项目执行期间已获中国专利授权5项，并申请中国专利3项。