静脉麻醉与电量交互改善抑郁症电休克治疗后学习记忆的LTP/LTD平衡机制

Electroconvulsive therapy (ECT) is rapidly effective to refractory depression, but induces learning and memory impairment. Intravenous anesthetics, including propofol and ketamine, can alleviate those impairment. We have found that propofol and stimulus intensities of ECT interact with each other to effect,both in the behavioral and molecular levels. Thus, we hypothesize that the additional usage of ketamine, which mainly effectively targets on the glutamic system in the CNS, may improve the anesthetic efficacy of propofol, which mainly effectively targets on the GABA system in the CNS, rectify the interaction with stimulus intensities of ECT, and enhance the protection to learning and memory after undergoing ECT. Those effects may be mediated through the NMDA pathway's electrophysiological effects, including long term potentiation (LTP) and long term depression (LTD). In this study, we aim to establish the rodent model of depression, investigate the in vivo and ex vivo electrophysiological parameters, function of ion channels, imaging and molecular parameters, so as to study the interaction of intravenous anesthesia and stimulus intensities in improving learning and memory after undergoing ECT in depressed rats and its mechanism, which may offer the optimization for clinical treatment and novel cue for further studies.

抑郁症发病率高，电休克治疗（ECT）对其快速高效，但同时引起学习记忆障碍。现代ECT需在麻醉下进行，以丙泊酚、氯胺酮为代表的静脉麻醉药能够改善其学习记忆损害。本项目组已发现丙泊酚与ECT治疗核心参数电量发生交互作用，可调整不同电量ECT的效应。我们设想辅用适量中枢靶点为谷氨酸系统的氯胺酮，通过改善主要效应于中枢GABA系统的丙泊酚的麻醉环境及其与ECT电量的交互效应，从而加强保护ECT后学习记忆功能；其可能由学习记忆的电生理基础- - 长时程增强（LTP）和抑制（LTD）效应的平衡介导。为此，本项目拟：建立抑郁大鼠模型，对其行两种麻醉药及不同电量ECT处理后的行为学、在体脑电生理、离体脑片突触可塑性电生理、单细胞离子通道功能检测；并结合显微成像及分子生物学等手段，探讨静脉麻醉与ECT电量的交互效应在改善抑郁症ECT后学习记忆中的作用及其机制，以期为优化临床治疗策略提供更为科学的依据。

抑郁症发病率高，快速高效的电休克治疗（ECT）可引起学习记忆障碍。现代 ECT 需在麻醉下进行，静脉麻醉能够改善其学习记忆损害，但相关效应规律及机制尚未明了。本项目主要研究内容包括：通过对抑郁症模型大鼠行电休克治疗（ECT）、静脉麻醉联合不同电量无抽搐ECT治疗（MECT）后学习记忆的比较，探讨各因素的效应规律；对比观测相关处理后海马电生理指标，探讨各因素效应的以学习记忆电生理基础长时程增强（LTP）与抑制（LTD）及其平衡关系为主的电生理机制；检测相关处理后海马组织形态学、突触相关蛋白及其基因等表达变化，探讨相关分子生物学机制。重要研究结果包括：1.发现静脉麻醉与ECT治疗电量在改善抑郁症模型动物ECT治疗后学习记忆能力中的交互作用：随ECT电量增高，丙泊酚对ECT后学习记忆能力的保护性效应减弱，小剂量氯胺酮复合丙泊酚对中等ECT电量下的保护性效应更优；2. 发现静脉麻醉与ECT治疗电量交互改善维持抑郁症模型动物ECT治疗后海马LTP/LTD的平衡关系：ECT增高海马兴奋性突触后场电位基础值，而相对抑制其LTP；丙泊酚、小剂量氯胺酮复合丙泊酚均可逆转上述过度效应；ECT、丙泊酚联合ECT均不能逆转抑郁症对LTD的效应，而仅小剂量氯胺酮复合丙泊酚联合ECT可改善上述效应；丙泊酚与ECT电量对LTP的调控有交互作用，且随电量增高，丙泊酚对LTP的改善率逐渐降低，但对LTD无明显的随电量变化的调控效应，对LTP/LTD调控趋势与LTP相似；小剂量氯胺酮复合丙泊酚仅在最高ECT电量下对LTP的改善作用减弱，但对中等ECT电量下LTD的改善作用最强，对LTP/LTD调控在较高电量更弱；3.发现静脉麻醉与ECT治疗电量在调控抑郁症模型动物ECT治疗后海马突触相关蛋白及其磷酸化中的作用：小剂量氯胺酮复合丙泊酚静脉麻醉联合中等电量ECT对多种蛋白的调控效应更大；4. 发现环境性抑郁模型动物相对遗传性模型对静脉麻醉联合ECT治疗的反应及学习记忆更好，可能与对海马蛋白及其磷酸化的不同调控有关。本项目主要发现静脉麻醉在改善抑郁症ECT治疗后学习记忆中与电量有交互作用，其通过对海马LTP/LTD平衡的维持及突触相关蛋白表达的调控而介导，抑郁症的不同成因因素亦可能参与相关效应。本研究结果可能为ECT临床麻醉实施、改良及优化治疗策略提供基础实验依据，并为后续相关临床和基础研究提供新思路。