海马星形胶质细胞P2X7受体参与抑郁症的发病机制

抑郁症又称心境障碍，其发病率逐年上升。抑郁症发病机制不明阻碍了临床抗抑郁药的疗效和患者的预后。目前，海马体积缩小、星形胶质细胞病变和丢失已成为抑郁症机制研究的热点之一。而外界应激刺激是通过何种途径导致海马内星形胶质细胞病变，从而诱发抑郁症？ 主要分布于神经胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞等）上的P2X7受体主要参与调控胶质细胞功能、生长、增殖、介导细胞凋亡和死亡等。P2X7受体可能在介导外界应激刺激导致的海马内星形胶质细胞病变及诱发抑郁症的过程中起重要作用。本课题利用慢性应激所致的实验性抑郁症模型开展研究，明确P2X7受体调控星形胶质细胞的功能及存活，在动物抑郁样行为形成及抗抑郁药物疗效中的关键作用；并采用体外与体内实验相结合的方法，探讨P2X7受体调控星形胶质细胞的相关信号转导通路。本课题将有助于深入阐明抑郁症的发病机理和抗抑郁药的作用机制，为寻找新的抗抑郁靶点提供理论依据。

本项目针对抑郁症这种严重的精神疾病的发病机理。深入研究外周应激引起星型胶质细胞萎缩的机制。利用亚急性、慢性抑郁症动物模型及基因敲除鼠P2X7 -/-小鼠，深入探讨P2X7受体在抑郁症及星胶萎缩中的作用。主要研究结果如下：.1）建立了慢性抑郁症大鼠模型，观察到随着应激的累积，海马内P2X7受体的配体ATP释放量显著增加.2）观察给予抗抑郁治疗后，抑郁症模型大鼠行为及海马内星胶相应标志物：GFAP、S100β、GLT-1、胶质源性细胞因子GDNF、P2X7受体及IL-1β、caspase1等的表达变化.3）观察到给予P2X7受体激动剂后，正常大鼠表现出显著的抑郁样行为；给予模型大鼠P2X7受体拮抗剂后，模型大鼠的抑郁样行为得到了显著缓解.4）观察给予P2X7 -/-小鼠慢性复合应激刺激后，较难诱导出抑郁样行为.5）在离体实验中，给予ATP后，可以显著引起星胶细胞、小胶质细胞、神经元的凋亡，而给予P2X7受体拮抗剂可以显著拮抗ATP的这一作用，并进一步利用细胞药理学的方法，观察干预P2X7受体的特异信号转导通路对星形胶质细胞的细胞因子释放及凋亡的影响.以上工作进一步加深了对抑郁症的发病机制的理解，也为临床抑郁症的治疗提供新思路。