功能MRI影像生物标记物评价抗肿瘤血管生成药物疗效的研究

The rapid increased incidence of malignancy tumor has greatly pushed cancer drug research and development. At present, inhibition of angiogenesis, such as prohibiting VEGFR signal pathway, is an important cancer treatment strategy that is widely investigated in clinic. However, in practice we are still facing a lot of challenges since there are no good methods for rapid diagnosis, accurate drug dose estimation as well as early evaluation of tumor angiogenesis. MRI is greatly used for its noninvasive in monitoring drug effect. According to our experience, DCE-MRI and DWI are great techniques to visualize micro vascular density (MVD) and blood perfusion of tumor and therefore to estimate cell morphology and functionality. Here we plan to use subcutaneous colon cancer xenograft model in nude mice together with pre/post treatment of liver metastasis patients to quantify permeability of tumor micro-vessels with MRI regular scan, DCE-MRI and DWI to evaluate drug effect and correlation analysis of immunohistochemistry results. Our aim is to evaluate if MRI can be a useful tool for the guidance of decreased angiogenesis in post anti-tumor therapy, anti-tumor drug research and development, dose modification and early evaluation of clinic treatment as well as a noninvasive radiological indicator of early clinical follow-up evaluation.

全球恶性肿瘤发病率急剧上升对抗癌药物研发的需求更迫切。目前，抗肿廇策略研究中抗肿瘤血管生成极其重要，然而缺乏早期便捷无创评价抗肿瘤血管生成药物临床疗效的方法，这已成为制约抗肿瘤血管生成药物研发的重要瓶颈。结合我们的工作经验推测，利用MRI动态增强扫描（DCE-MRI）和弥散加权成像（DWI），可望从形态学及细胞功能状态观察肿瘤微血管密度及血流灌注，无创便捷地监测药物早期疗效。为验证上述方法的应用价值及获取相关参数，本研究以结肠癌裸鼠皮下移植瘤模型及结直肠癌肝转移患者为研究对象，应用抗肿瘤血管生成药物行治疗前后不同时期DCE-MRI和DWI检测，获得反映肿瘤微血管通透性的定量参数，评估药物疗效，并与免疫组化行相关性分析。目的在于明确MRI技术在评价抗肿瘤血管生成药物治疗后肿瘤血管生成关闭的应用价值及相关参数，为肿瘤药物研发及指导临床合理用药提供早期无创的临床疗效评估手段，推动抗癌药物的研发。

全球恶性肿瘤发病率急剧上升对抗癌靶向药物研发的需求更迫切，且恶性肿瘤的早期精准诊断及早期疗效评价非常困难，主要是缺乏早期便捷无创评价抗肿瘤药物临床疗效的方法，因此迫切需要探索出新的诊断方法及评价体系。本研究采用DCE-MRI及多b值DWI技术动态观察裸鼠皮下移植瘤及临床肝转移患者在抗肿瘤药物治疗前后的变化，获得反映肿瘤微血管通透性及细胞密度的定量参数，评估药物早期疗效；同时分析上述定量参数为肝脏占位性病变的定性诊断提供一定的量化信息。研究发现：①抗肿瘤血管靶向药物治疗1小时后Ktrans、Kep、ADC10b、ADChigh、ADCperf等MRI定量参数即发生改变，可反映药物的早期疗效，并与MVD等免疫组化有相关性，明确了上述MRI定量参数能够作为影像学生物标记物评价肿瘤血管生成状态及评估抗肿瘤血管靶向药物的早期疗效；②中药康莱特治疗后2天、维吾尔药物小艾飞蜜膏治疗后14天，Ktrans及Kep值下降，并与MVD呈正相关，表明Ktrans及Kep可作为影像学生物标记物为中药及维吾尔抗肿瘤药物早期疗效的评估提供影像学依据。③肝脏良恶性病变的ADC10b、ADCperf、Ktrans、Kep等值之间存在统计学差异，上述定量参数可从细胞代谢及血流灌注方面为肝脏恶性肿瘤鉴别诊断提供一定的量化信息，从而能提高肝脏占位性病变的精准诊断。④Ktrans、Kep、ADC10b及ADCperf等值在肝转移瘤患者化疗后第四天即发生改变，可反映药物治疗后肿瘤血供及细胞代谢的早期变化，能够评估化疗药物的早期疗效；治疗前基础Ktrans、Kep、ADCperf值较高，ADC10b、ADChigh值较低的肿瘤对治疗敏感，从而建立了临床早期化疗疗效评估的MRI量化指标（如Ktrans、Kep、ADC10b及ADCperf值等定量参数）。以上研究结果为药物疗效的早期评估、药物敏感性的预测及治疗方案的选择提供了重要的影像学依据，有利于促进抗肿瘤靶向药物的研发及临床应用。