IL-17D调控ILCs在腠理屏障功能中的关键作用机制

The role of protective activity of Cou-li Barrier against pathogens is associated with mucosal immune surveillance. It is clear that mucosal innate lymphoid cells ( ILC1, ILC2, ILC3) are involved in immune surveilance and tissue remodeling, which closely resemble to the function of Cou-Li barrier. The mechanisms of ILCs migration and function in mucosal tissue and organ, and their links with protective capability of Cou-li barrier are, in most case, poorly understood. Previously, we found that stromal cells in lung and skin highly expressed IL-17D, which could regulate ILCs collected in skin and lung. Moreover, The IL-17DKO mice were susceptible to infection. Whether this phenomenon is associated with Cou-Li protection is need to be illustrated. This program proposes to use 3D cell culture and animal models to explore the possible mechanisms in which migration and function of ILCs regulated by IL-17D on mucosal surfaces including respiratory and skin, are involved in protective capability of Cou-Li Barrier, especially, when challenged with temperature and Traditional Chinese Medicine (TCM), which associated with Cou-Li function under inflammation conditions. The goal is to identify the functional links between ILCs regulation by IL-17D and Cou-Li protective activities focusing on the stromal microenviroments including cytokines and chemokines. There will break new ground in the understanding of basic knowledge about Cou-Li and related TCM, and the knowledge would facilitate future development of TCM in inflammatory diseases therapies.

腠理的屏障功能是机体防邪入侵的关键，与粘膜组织或器官的免疫防御特征类似。粘膜组织的先天淋巴样细胞ILCs（ILC1、ILC2、ILC3）对各种病原的免疫监视和组织重塑功能业已清晰，与腠理的屏障功能息息相关。但组织局部调控ILCs的募集和功能的关键因素尚不明了。前期研究我们发现肺脏、皮肤组织高表达IL-17D，IL-17D缺失小鼠易患感染性疾病，ILCs对IL-17D缺失极为敏感。该现象与腠理屏障功能的相关性有待探讨。本项目拟利用3D细胞培养技术和小鼠感染模型，在寒热、中药等影响腠理功能的因素影响下，从肺、皮肤的基质细胞入手，靶向微环境趋化因子和细胞因子的变化，探讨IL-17D调控ILCs募集和功能演变的机制；并佐以桂枝汤、玉屏风散等调理腠理的药效机制，进一步证实IL-17D调控ILCs在腠理屏障功能中的关键作用，明确中药调理腠理的免疫药理基础，为防治感染性疾病及其炎性相关疾病提供科学依据。

腠理屏障是天然淋巴样细胞（Innate lymphoid cells, ILCs）含量最为丰富的组织，在腠理疏密变化中ILC1、ILC2和ILC3起着重要的防御作用。本课题研究发现肺脏等粘膜组织的基质细胞高表达IL-17D，可影响局部组织ILCs细胞、T细胞等淋巴细胞含量。IL-17D缺失可影响小鼠肺脏等粘膜组织或器官抗感染、抗肿瘤能力；在感染、寒冷、辐射、过敏源、肿瘤和中药调控等众多影响腠理开阖因素刺激下，局部组织IL-17D的表达发生不同程度的改变：如肿瘤发展可抑制IL-17D在所有细胞中的表达，并进一步限制微环境中ILCs、T细胞和NK等细胞募集和功能，导致局部免疫失衡，免疫屏障破坏；冷应激状态下，肺脏局部IL-17D 明显降低，诱发ILCs、NK和T细胞等效应淋巴细胞数量显著下降、比例失衡，但ILC2亚群下降不明显，比例升高，处于相对优势状态，可诱发肺脏对过敏原的高敏反应状态。另外，ILC3活化及其相关炎症因子的高表达是腠理屏障应对各种刺激时的重要病理基础。炎症状态下，T细胞、NK细胞可分泌少量IL-17D，其不同调控信号有待进一步探讨。.研究发现中药玉屏风、桂枝汤及其部分有效成分可通过调控IL-17D的表达，影响ILCs细胞、T细胞等淋巴细胞在肺脏募集和功能分化，部分有效成分对T-bet、 GATA3、 RORrt和STAT4/6等ILCs功能分化关键信号有靶向调控作用，对成纤维细胞表达IL-17D的促进作用更为突出。该类中药通过调控IL-17D表达影响淋巴细胞局部募集，对肺脏肿瘤发挥较好的治疗作用。研究成果为中医药的腠理理论和粘膜免疫提供了新的认识和疾病防治策略。.部分研究内容已发表论文7篇，其中SCI论文1篇（IF5.133），英文综述1篇，中文核心5篇。参与发表SCI论文1篇（IF4.716)， 2篇SCI论文已投稿。获得专利1项，申请专利1项，新上山东省青年基金、面上项目各1项。部分研究成果获得应用性研究项目：国家重大新药创制子课题各1项； 培养研究生9名，毕业3名，1名研究生获得国家级奖学金和山东省研究生优秀科技创新成果奖。课题负责人被评为山东省泰山产业领军人才，团队建设上了新台阶。相关研究成果会陆续发表，并标注基金编号。