金黄色葡萄球菌抗感染研究

MgrA is a critical global regulator protein in S. aureus, and a member of the MarR/SarA family protein, which controls expression of over 350 genes, and exhibits multi-functions directly related to virulence. A mgrA mutant strain exhibits 10,000 fold virulence reduction without influence on virulence survival. Based on this discovery, the new concept of preventive treatment is proposed: Treatment for the infectious diseases by reducing the virulence instead of killing. We established a new screening platforms based on MgrA-cpVenus/cpYFP fusion proteins and identified inhibitors from traditional Chinese herb medicine, which shows promising effects from protein to cell level to mouse animal model on biochemical and microbiological study. We hope to identify potential drug candidate with further study.

MgrA是金黄色葡萄球菌的一种重要的全局调控蛋白，是MarR和SarA蛋白家族成员，调控超过350个基因，表现了与致病性直接相关的多种功能。实验证明，mgrA变异基因不影响细菌存活但可以降低高达10000倍的致病性。申请人在此基础上提出防守性治疗的新概念：通过降低致病性而不是直接杀死微生物来治疗感染性疾病。申请人通过建立基于MgrA-cpVenus/cpYFP的融合蛋白的细胞水平高通量筛选平台，针对中草药提取物的天然产物分子库进行筛选，并对初步筛选得到的抑制剂进行生物化学和微生物学研究，所获得的中草药提取物在细胞到动物水平都表现出了良好的抑菌效果。申请人希望获得潜在的药物前导分子，并做进一步研究。

MgrA是金黄色葡萄球菌的一种重要的全局调控蛋白，是MarR和SarA蛋白家族成员，调控超过350个基因，表现了与致病性直接相关的多种功能。实验证明，mgrA变异基因不影响细菌存活但可以降低高达10000倍的致病性。申请人在此基础上提出防守性治疗的新概念：通过降低致病性而不是直接杀死微生物来治疗感染性疾病。申请人通过建立基于MgrA-cpVenus/cpYFP的融合蛋白的细胞水平高通量筛选平台，针对中草药提取物的天然产物分子库进行筛选，并对初步筛选得到的抑制剂进行生物化学和微生物学研究，所获得的中草药提取物在细胞到动物水平都表现出了良好的抑菌效果。本项目按照申请计划执行，完成了MgrA和cpVenus的融合蛋白的构建工作，获得了分离提纯后的蛋白且成功构建基于此融合蛋白的筛选平台，并获得了不少于10种具有活性的天然分子；通过分理处的中草药提取物检测出其对金黄色葡萄球菌的α - 溶血素、凝固酶、蛋白酶和表面蛋白A 的表达有影响，同时也影响RNAIII ，hla ，sarS 等基因的转录；此外，对耐苯哇青霉素葡萄球菌、耐万古霉素金葡菌甚至耐甲氧西林金葡菌进行了药物筛选，并且发现类真核细胞的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶/磷酸化酶Stk1/Stp1在调控金黄色葡萄球菌毒性方面发挥着重要的作用；作为一个潜在的药物靶标，我们实验室目前正在研究Stp1详细的功能以及调控机制，并且得到金葡菌耐药性相关重要基因STP1的靶向性药物。