具有细胞穿透能力的稳定多肽研究

和小分子药物相比，蛋白质多肽类药物所特有的生物活性、特异性以及低毒性使之在生物制药行业得到了非常广泛的应用；但多肽类药物的分子尺寸及质量较大，一般无法穿透细胞膜作用于细胞内的靶标。本项目首先利用光活化反应的方法来合成具有生物活性和细胞穿透能力的稳定多肽，计划采取的方法包括但不限于Thiolene反应等光化学反应；在方法建立并证明其能有效穿透细胞之后，申请人计划针对包括但不限于Rab家族蛋白等一系列和人类疾病直接相关的重要蛋白设计有医药用途的小肽抑制剂并检测其生物功能。同时，在建立了具有细胞穿透性的多肽之后，也计划发展其作为功能运输载体，将小分子或基因药物，比如RNAi输送入细胞然后作用于细胞内目标等。

在这一课题中，我们首次提出了远程手性稳定alpha螺旋理论。通过合成一系列手性亚砜侧链的多肽，我们找到了手性插入的最佳位点。通过晶体解析，R构型的手性亚砜被认为是螺旋稳定的最佳手性。之后我们又研究了氮甲基化对于这些稳定多肽构象的影响。除了结构研究，我们还选取了一些多肽进行穿膜性的研究，最后发现多肽C端酰胺键的甲基化对于多肽的穿膜性有普遍的提升。..共申请专利四项，中国专利二项，美国专利二项。发表五篇论文，投递论文待发表两篇。