HMGB1在胃癌微环境中的表达及其介导的免疫逃逸

肿瘤免疫逃逸是肿瘤难以根治的主要原因。新近资料表明肿瘤细胞表面的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）介导的信号通路参与肿瘤免疫逃逸过程，但多用外源性配体作为刺激信号。本项目首先观察TLR内源性配体- - 高迁移性蛋白1(high mobility group protein1，HMGB1)在胃癌局部微环境中表达的细胞类型及分布，以明确胃癌患者血清及肿瘤局部高水平HMGB1的来源。其次，基于前期实验结果发现HMGB1能促进胃癌细胞增殖，本项目将深入研究HMGB1对胃癌细胞增殖、凋亡的调控作用及机制。更重要的是，通过研究HMGB1对胃癌细胞分泌抑制性炎症因子及对单核巨噬细胞趋化作用、表型及功能的影响，探明HMGB1促进胃癌细胞免疫逃逸的作用环节和机制。研究结果不仅论证HMGB1是炎症发展为肿瘤的重要内源性介质的假说，也为寻找更有效控制与治疗胃癌的分子靶点提供理论依据。

肿瘤免疫逃逸是肿瘤难以根治的主要原因。新近的研究提出肿瘤微环境尤其炎性微环境在促进肿瘤发生、发展及肿瘤免疫逃逸过程中起重要作用。已知，高迁移性蛋白1(high mobility group protein1，HMGB1)是一种新发现的损伤性炎症介质，可以诱导自身免疫和炎症疾病的发生。近些年的研究表明，HMGB可促进肿瘤的增殖、侵袭及转移，但具体的机制尚不明确。本项目研究揭示：HMGB1高表达于胃癌组织及胃癌细胞，在胃癌患者血清中可测及高水平HMGB1；化疗药物吉非替尼及多柔比星可诱导胃癌细胞发生自噬并主动释放HMGB1；外源性HMGB1可与胃癌细胞表面RAGE受体结合，通过ERK信号通路促进胃癌细胞的增殖；干扰HMGB1的表达可抑制化疗药物诱导的自噬并促进胃癌细胞发生凋亡。这些研究结果提示，化疗药物可通过诱导肿瘤细胞自噬而促进肿瘤的发展，抑制HMGB1的表达及释放有助于逆转肿瘤耐药性，促进胃癌细胞发生凋亡。此外，MFC荷瘤小鼠实验发现，HMGB1抑制剂——丙酮酸乙酯可抑制胃癌细胞的生长，并减少肿瘤相关中性粒细胞的浸润。这一结果提示，肿瘤微环境中的HMGB1不仅是肿瘤细胞抵抗不利环境的保护性机制，还参与免疫抑制微环境的形成，为后续深入探讨HMGB1对肿瘤相关中性粒细胞趋化、极化及免疫抑制功能的影响提供重要思路。.总之，本研究结果论证了细胞毒性药物诱导HMGB1的释放是肿瘤细胞抵抗不利环境的生存机制之一。这一发现为寻找更有效控制与治疗胃癌或其他上皮源性肿瘤的方案提供重要的理论依据。