NEK6在心肌肥厚发生发展中的作用及机制研究

心肌肥厚是临床上许多心血管疾病包括高血压、心肌梗塞、心律失常等共有的病理过程，其发生发展机制尚未完全阐明。NEK6是NEKs家族中参与细胞周期调节的重要新成员，但目前尚无关于NEK6对心肌肥厚的作用及其分子机制的相关报道。我们初步的研究结果显示NEK6与心肌肥厚有密切关系，但其具体作用及其分子机制尚有待研究。本项目研究分为两部分：第一部分是运用NEK6基因敲除小鼠及心脏特异性的转基因小鼠研究NEK6对胸主动脉缩窄诱导的小鼠心肌肥厚的影响及其分子机制；第二部分是运用原代培养的小鼠心肌细胞，进一步在细胞水平验证NEK6对心肌细胞肥大的作用及其分子机制。力图明确NEK6对心肌肥厚发生发展的作用，并阐明NEK6对心肌肥厚作用的根本机制，为心肌肥厚及其诱导的心衰的防治提供理论依据。

已有研究报道认为心肌肥厚是增殖调控和细胞周期调节参与的特殊的细胞生长。Nek6（never in mitosis, gene A-related kinase-6）作为细胞周期调节基因，能够诱导中心粒的复制和调控细胞增殖与存活，但Nek6在心肌肥厚中的作用尚未见报道。本项目通过基因敲除和过表达实验研究细胞周期调节基因Nek6是否介导了心肌肥厚的发生发展。通过胸主动脉缩窄术（transthoracic aorta constriction，TAC）建立心肌肥厚模型，运用超声、病理染色和分子生物学指标评价心肌肥厚及纤维化程度。动物实验研究发现敲除Nek6基因通过激活AKT信号通路加重了心肌肥厚、心肌纤维化和心功能的恶化。相应的，心肌细胞系过表达Nek6通过抑制AKT信号通路减轻了心肌细胞的肥大。因此，本研究发现细胞周期调节基因Nek6作为重要的信号分子通过调节AKT信号通路阻止心肌肥厚的发生发展。