活性氧响应性聚氨酯的合成及其在心肌再生中的应用研究

Novel biodegradable biomaterials having the function of immunoregulation may better adapt to the development of immuno-microenvironment during the tissue regeneration processes, and thereby may show better performance in regenerating tissues and treatment of diseases including myocardial infarction (MI). In this proposal a novel kinds of biodegradable polyurethane (ROS-PPFU) that can respond to reactive oxygen species (ROS) and show immunoregulation property shall be synthesized by using diisocynate and polypropyl fumarate (PPF) as the soft segment and ROS-responsive molecules as the chain extender. The drugs such as statins and resolvin that can effectively regulate the immuno-response shall be loaded for the treatment of MI in an animal model in vivo. The ROS-triggered degradation of ROS-PPFU and drug release, as well as the regulation ability to phenotypes of inflammatory cells shall be assayed in vitro. The ROS-PPFU shall be further manufactured into electro-spun fibrous membranes, and microspheres dispersed in thermal sensitive hydrogels for in vivo treatment of MI in a mouse model. The levels of inflammatory factors and ROS expression shall be determined before and after materials implantation. The performance in MI treatment shall be systematically evaluated to disclose the intrinsic mechanism. In this way, the functions of the immunoregulating biomaterials in tissue regeneration can be clarified, paving a way for the further development of novel biomaterials in regenerative medicine.

具有免疫调节功能的生物材料可以更好地适应组织再生过程中免疫微环境的变化，为促进组织再生和包括心肌梗死（MI）在内的疾病治疗提供更好的物质基础。本项目研究一种具有活性氧（ROS）响应和免疫调节功能的可降解聚氨酯材料，负载免疫调节药物，并探索其在MI治疗中的作用。以聚富马酸丙二醇酯（PPF）为软段、ROS响应性分子为扩链剂合成ROS响应性可降解聚氨酯（ROS-PPFU），并负载他汀类或者消退素（Resolvin）等免疫调节药物。体外评价其ROS响应性能、负载药物的释放性能；细胞生物学检测材料对炎症细胞表型的调控等性能。进一步加工成纳米纤维补片，或制成微球分散到可注射温敏水凝胶中，用于模型动物MI的治疗。检测治疗前后相关炎症因子和ROS表达水平变化，系统评价MI治疗效果，阐明作用机理，明确免疫调节在该材料体系中所发挥的作用，为该类生物材料的进一步发展奠定基础。

心肌梗死（MI）是造成人类死亡的主要疾病之一。心梗后活性氧（ROS）浓度的异常增高，引起长期慢性炎症，导致心肌细胞凋亡、心室重构、心功能异常甚至心脏衰竭。及时有效地消除过量的ROS对于抑制炎症微环境、促进心梗后心肌组织功能维护具有重要意义。本项目开发了多种具有ROS响应和免疫调节功能的可降解聚氨酯弹性体和水凝胶材料，负载免疫调节药物或干细胞用于治疗MI；根据应用过程所需材料形式不同，对材料合成和加工方法进行优化。合成了能够响应ROS的酮缩硫醇（TK），具有不同ROS响应能力的聚氨酯弹性体材料，合成了不同组成和ROS响应及清除性能的水凝胶。验证了所合成材料的ROS响应性能、负载药物的释放性能；通过体外细胞培养检测材料的生物相容性、对炎症细胞表型调控等性能。通过静电纺丝制成纳米纤维补片，缝于MI模型动物梗死区心外膜上治疗；或制备成水凝胶，注射到梗死区心肌内对MI模型动物进行治疗。检测和评价了治疗前后梗死区域以及外周血中相关炎症因子以及ROS表达水平的变化、梗死区组织再生及瘢痕化程度、心室重构程度、心功能恢复程度，阐明材料促进MI后心肌组织修复的机理；根据实验结果对载药形式、浓度和种类进行调整及优化。总结分析ROS响应型材料用于MI治疗的优缺点，并明确免疫调节在该材料体系中所发挥作用，为基于该类生物材料的进一步动物或者临床实验奠定基础。. 发表核心刊物论文46篇，其中第1标注18篇；出版《自适应行生物材料》专著一本；授权国家发明专利7件、美国专利1件。参与组织了第十届全国组织工程与再生医学大会、2021中国生物材料大会等相关会议；发表会议论文/会议报告31篇，扩大了项目研究成果的学术影响。为高分子科学与生命和医学科学交叉领域培养出一批交叉与复合型人才，其中博士后出站2名、博士毕业3名、硕士毕业3名；在读研究生5名。