智能响应性梯度医用高分子及其调控细胞迁移行为研究

The cell migration is one of the important processes in biology and physiology, and takes a pivotal role in immune response, would healing and tumor metastasis. While it is mediated by various gradient cues including biological, chemical, physical, and matrix signals, the cell milieu is in turn remodeled as a result of dynamic secretion of extracellular matrix by cells. In this study, intelligent and gradient polymeric biomaterials such as stimuli-responsive, adaptive and cell-selective gradient biomaterials shall be prepared and used to regulate cell migration in an intelligent manner. To better mimic the physiological milieu in vivo, the models of single cell, cell sheet and cell clusters shall be adopted to explore the phenomena, discipline and mechanism of cell migration on the intelligent and gradient biomaterials. Adsorption of key proteins and their spatial and time evolution on the gradient biomaterials before and after the intelligent response and cell culture shall be clarified, which can be further correlated with the cell migration behaviors to figure out the mediating methods and models of the intelligent and gradient biomaterials. The gradient biomaterials with spatially aligned physical features are intended to be applied for repair and regeneration of typical tissues such as blood vessel and nerve in vivo. In summary, the intelligent and gradient biomaterials can better mimic the spatial and time evolution of extracellular matrixes in terms of structures and functions, enable the biomaterials with adaptivity to the complex milieu in vivo, and thereby are instructive to the design of a new generation of biomaterials for tissue repair and regeneration.

细胞迁移是一个重要的生物学和生理过程，与免疫反应、创伤愈合和肿瘤转移等密切相关。细胞迁移行为受各类生物、化学、物理和基质软硬梯度信号的影响；同时细胞分泌细胞外基质，重塑甚至改变细胞外基质环境。本项目将制备具有智能响应性梯度材料，包括具有刺激响应性能、自适应性能和细胞选择性的梯度医用高分子材料；模拟体内环境，采用单细胞模型和细胞片、细胞团模型，研究智能响应性梯度材料对细胞迁移行为的调控规律和原理；阐明材料智能响应和细胞培养前后表面粘附的蛋白质的主要种类、数量和构象的时空演化规律，建立响应性梯度生物材料调控细胞迁移的方法、模型和理论；探索具有梯度和取向结构的可降解材料在典型组织如血管和神经修复中的应用。智能响应性梯度材料可以更好地模拟细胞外基质的结构和性能随时间和空间的演化过程，提高梯度材料对复杂生理环境的适应性，从而为新一代组织修复和再生材料的设计和研发提供必要的理论和实验依据。

细胞迁移是一个重要的生物学和生理过程，与免疫反应、创伤愈合和肿瘤转移等密切相关。细胞迁移行为受各类生物、化学、物理和基质软硬梯度信号的影响；同时细胞分泌细胞外基质，重塑甚至改变细胞外基质环境。因此，明确生物材料对细胞迁移行为的影响及机制、通过材料设计调控体内细胞迁移行为具有重要意义。制备得到了能够对环境刺激或细胞作用进行智能响应的梯度医用高分子材料，阐明了在外界刺激及与细胞相互作用条件下，梯度结构的原位形成或变化过程。实现了多细胞环境下，内皮细胞和神经细胞在响应性梯度材料表面的选择性粘附，提高了目标细胞的迁移速度和定向性。探究了材料表面蛋白吸附行为及其在调控细胞迁移中的贡献。基于上述结果建立了能够原位形成梯度结构并进而调控细胞迁移行为的技术和方法。阐明了响应性梯度高分子材料调控特定细胞迁移的规律和机理，进而建立了响应性梯度生物材料表面－响应性能－细胞迁移的调控理论和相关模型。将二维表面的结果应用到三维体系材料，制备了刺激响应性凝胶材料及具有取向孔结构的支架材料，成功诱导细胞在三维体系内的迁移。基于上述结果与模型，设计制备了复合梯度和取向结构的管状修复再生材料，并在动物模型中有效加快了神经的再生速度，为新一代组织修复和再生材料的设计和研发提供必要的理论和实验依据。博士后出站3名、博士毕业9名、硕士毕业6名。项目负责人于2016年当选世界生物材料学会Fellow，2017年当选美国医学与生物工程院Fellow。发表刊物论文60篇，被SCI他人正面引用310次；编著英文专著1部。获得中国发明专利授权8项，申请中国发明专利3项、美国专利1项；获浙江省自然科学一等奖1项。主办中欧生物材料大会1次，杭州国际生物材料研讨会2次；主办了“生物材料应用的关键问题”、“之江科学论坛--生物材料表界面的构筑及应用”国内专家研讨会2次。主办了“生物材料国际暑期学校”1次、“组织再生关键科技”博士夏令营3次。大会和邀请报告21次。