两性离子多肽前药基的纳米药物传递系统

A new prodrug model by connecting targeting zwitterionic peptide prodrug to hydrophobic segment via “head to head” fashion will be established. By utilizing self-assembling technique, nano-scaled particles based on model prodrugs will form hydrated zwitterionic layers to prevent potential specific or nonspecific absorption between carriers and proteins. “Schiff’s base” will be chosen as an linkage to enable the zwitterionic peptide prodrug to depart from the nanoparticles under tumor acidic environment, and then be internalized by cancerous cells mediated by targeting ligands. Furthermore, the core surface of nanoparticles will be functionalized to transform the barely core into a new targeting drug arrier, achieving separated storage of hydrophilic and hydrophobic drugs and co-delivery of multi-drugs to different sites of a same target. The relationship between the structure of zwitterinoic peptide and the capacity of anti-protein absorption will be investigated by adjusting sequence length and density of zwitterinoic peptides in nano-assembly. Finally, in vitro and in vivo tumor models will be established to study the synergistic antitumor effect of co-delivery of multi-drugs.

将靶向型两性离子多肽前药与疏水链段通过“头-头”相连的方式制备模型前药。前药经自组装技术形成纳米粒子，以两性离子水合层隐藏靶向配体，以此阻断配体、载体可能的蛋白质特异性与非特异性吸附。通过选择Schiff碱基团作为连结位点，使得两性离子水合层在肿瘤组织间隙处，携带亲水药物从载体表面剥离，实现靶向内吞。进而对两性离子多肽前药脱离后的疏水内核进行设计，构建物理包封型的靶向药物载体，实现亲、疏水抗癌药物的分离式存储，以及对于同一目标不同靶向位点的分离式传递。通过对两性离子多肽序列长度及其在自组装体中密度的调整，研究其结构与抗蛋白质吸附能力的关系。建立体内体外的肿瘤模型，研究多种药物共传递的协同抗肿瘤效果。

两性离子材料由于其超强的水结合能力、极低的蛋白质非特异性结合水平，在医用表面修饰，纳米粒子构建方面有着广泛的应用潜力。本项目在传统两性离子聚合物的基础上，以多肽作为可降解聚合物骨架，设计制备了一系列生物可降解的两性离子聚合物。通过对两性离子聚合物材料的结构优化、分子量筛选，我们发现多肽类两性离子聚合物亲水包被能有效降低纳米药物载体与细胞膜的相互作用，减小细胞内吞。我们进一步赋予两性离子材料响应于肿瘤特异性弱酸环境的能力，使其在pH6.5时实现了细胞内吞的激活。我们在两性离子聚合物的概念上进行衍生，以正负电荷混合的方法构筑两种药物共传递的纳米药物传递系统，进而发现混合电荷自组装式的纳米粒子并不能抑制细胞内吞，证明电荷分布可能受到细胞膜的影响，而疏水作用也加速了粒子与细胞膜的相互作用。这也从反面证明了维持两性离子完整性与足够密度的重要性。本项目丰富了两性离子聚合物的结构，为其在纳米药物传递应用方向提供了研究样本，具有重要的研究意义。