基于二氧化锰多功能纳米材料的肿瘤新抗原疫苗及其免疫联合治疗新策略

The development of nanomaterials-based cancer vaccines is one of the hotspot in cancer immunotherapy in recent years. However, as a new emerging field, it is urgently needed to uncover how to rationally design safe and effective cancer nanovaccine and its combination immunotherapy. In this proposal, by taking full advantage of the unique properties of biomineralization and selecting melanoma neoantigen as model antigen and type I interferon agonist as adjuvant, we aim to develop cancer neoantigen vaccines based on manganese dioxide multifunctional nanomaterials through one-step preparation method. Considering the bottlenecks in the treatment of metastatic melanoma at advanced stage, we will systematically explore the interactions between the nanovaccine and immune system or tumor microenvironment to optimize the formulation and preparation method for nanovaccines and its immunization strategies by making full use of the carrier property, the magnetic resonance imaging (MRI) and modulation activities on tumor microenvironment of nanovaccines. Then, the local modulation strategy on tumor microenvironment using nanoadjuvants, the nanovaccines immunization and clinically approved checkpoint blockade therapies will be integrated together to maximize their synergistic effects. While minimizing the potential side effects induced by the cytokine release storm, this novel combination immunotherapy can effectively induce robust specific antitumor immunities to significantly combat the progressions, metastasis and relapse of advanced melanoma. This study may shed lights for the rational design of safe and effective cancer nanovaccines and its novel combination immunotherapy.

基于纳米材料的新型肿瘤疫苗是近年来肿瘤免疫治疗的研究热点。作为新兴领域，“如何合理设计安全有效的肿瘤纳米疫苗及其免疫联合治疗新策略”亟待解决。本项目拟以黑色素瘤新抗原为模式抗原，I型干扰素刺激剂为佐剂，利用生物矿化的独特性质，通过一步法开发基于二氧化锰多功能纳米材料的肿瘤新抗原疫苗。针对晚期转移性黑色素瘤的治疗难点，本项目将充分利用纳米疫苗的载体功能、磁共振成像和肿瘤微环境调控功能，通过系统研究纳米疫苗与免疫系统、肿瘤微环境的相互作用，优化纳米疫苗的制备工艺和免疫策略，并将纳米佐剂局部调控肿瘤微环境策略、纳米疫苗免疫策略与临床批准的免疫检查点阻断疗法有机联合，使其优势互补，既可以实现对特异性抗肿瘤免疫反应的有效诱导，又可最大限度的降低细胞因子风暴带来的副作用，最终实现对晚期黑色素瘤生长、转移与复发的有效抑制。本项目将为开发安全有效的肿瘤纳米疫苗及其免疫联合治疗新策略提供重要参考。

“如何合理设计安全有效的肿瘤纳米疫苗及其免疫联合治疗新策略”是肿瘤治疗领域亟待解决的关键科学问题。本项目充分利用锰元素独特的磁共振成像功能和免疫激活作用，以肿瘤新抗原为模式抗原，通过生物矿化作用，成功构建了具有磁共振成像导航功能的二氧化锰纳米疫苗和铁掺杂碳酸锰纳米疫苗；其磁共振成像功能指导确定了两种锰基纳米疫苗的最佳免疫周期；其次，两种锰基纳米疫苗均可通过显著促进抗原入胞、促进抗原交叉呈递、激活cGAS-STING信号通路等激活抗原呈递细胞，从而有效增强抗原免疫原性；一系列结果表明，锰基纳米疫苗均可显著增强巨噬细胞吞噬功能、诱导免疫记忆NK细胞、增强T淋巴细胞增殖能力及其表达分泌多种细胞因子活性等，使其作为预防性和治疗性疫苗，有效抑制肿瘤复发与恶性进展。.同时，鉴于肿瘤细胞常产生免疫耐受而大大限制了免疫治疗的疗效等，本项目还通过调控金属配合物的化学结构和纳米硒的表面化学性质等，实现了对肿瘤细胞的高效致敏和对NK细胞、细胞因子诱导的杀伤性细胞免疫功能的有效提高，并有效调控肿瘤免疫抑制微环境，最终实现了与过继性免疫细胞治疗的高效协同，有效抑制了多种肿瘤的恶性进展；.另外，癌症患者体内免疫细胞常由于氧化还原失衡等原因而发生功能紊乱，而免疫细胞的功能状态直接决定着免疫反应诱导的水平与质量；因此，鉴于硒酶在氧化还原调控中的关键作用，本项目通过调控纳米硒的表面化学性质，以新冠病毒RBD多肽为抗原，成功构建了基于功能化纳米硒的新冠纳米疫苗，有效改善了树突状细胞的免疫功能，并通过激活多条Toll样受体信号通路等有效激活免疫细胞，实现了对免疫记忆NK细胞、T淋巴细胞介导的细胞免疫反应和长效、高效中和抗体的高效诱导，有效抑制了假病毒对靶细胞的有效抑制。.上述一系列研究结果，为如何开发更加安全、高效的新型肿瘤纳米疫苗提供了新思路，也为开发肿瘤免疫治疗新策略提供了重要参考。