alpha-synuclein 和tau 蛋白体内相互作用机制的研究

项目摘要（内容、意义和预期成果）. 帕金森氏病(PD)的主要病理特征是进行性的特异性的中脑多巴胺(DA)神经元的丧失，以及Lowy小体和Lowy神经纤维的形成。alpha-synuclein是Lowy小体的主要成分，其聚集效应在PD病理发展过程中起着重要的作用。Tau蛋白属于微管相关蛋白家族，已有充分的证据证明tau 蛋白的过度磷酸化是阿尔茨海默氏病的主要病因之一,但是tau 蛋白在PD病理中的角色还不清楚，尤其与alpha-synuclein 在中脑DA神经元内的相互作用尚未见报道。为此我们制作系列精确的转基因动物和基因敲除动物，来研究alpha-synuclein 和tau蛋白在中脑DA神经元内的相互作用，以期能够从中发现DA神经元退行性改变的分子病理发生发展的机制，为将来寻找药物靶点提供理论依据。

既往对于tau蛋白和alpha-synuclein (a-syn)在中脑DA神经元内的特异性相互作用研究较少。本项目以PD关键性的病理蛋白a-syn为靶，利用精确的转基因和基因定位打靶技术，设计和制作全新的PD小鼠模型，即精确定位mDANs表达a-syn的条件致病性PD模型小鼠，进一步通过与转Tau基因或Tau敲除的小鼠交配，从而得以研究PD病理性蛋白a-syn和tau蛋白在中脑DA神经元内的特异性相互作用机制，有利于揭示PD的病理发生机制，为将来寻找药物作用靶点提供理论依据。我们发现不同表达水平的tau蛋白（Pitx3/A53T/0/hTau，Pitx3/A53T/0/Tau+/+，Pitx3/A53T/0/Tau+/- 和Pitx3/A53T/0/Tau-/-）能够影响a-syn导致PD病理发展进程的体内依据，其分子发生机制是tau缺失会引起MAP1A代偿性功能提高，但a-syn通过NR2B/PSD-95/MAP1A间接联系MAP1A促进MAP1A的降解，从而使MAP1A失去代偿tau缺位的功能，导致SNR部位的PV+神经元退变，并被免疫炎症浸润，进一步促进PV+神经元凋亡，最终黑质纹状体通路功能紊乱，小鼠除表现出典型的PD症状外，还表现出焦虑症状，符合PD早期症状的情绪表现。我们的研究结果表明MAP1A可能是将来PD治疗的新靶点。