Notch信号通路对小鼠子宫腺体发生和发育的影响

Uterine glands are critical for physiological functions of mammalian uterus which can support embryos implantation and development. Abnormal adenogenesis and development of uterine glands leads to many gynecological diseases, as well as infertility and miscarriage in women and other female mammals. Many genes and pathways have been proved playing important roles during uterine adenogenesis, but the full picture of this process is still largely unknown. Our preliminary data has shown that disorder of Notch signaling pathway results in a loss of uterine glands in uterus, and abnormal expression pattern of glandular marker Foxa2. In this study, we will investigate the role of Notch signaling pathway on proliferation, apoptosis and differentiation of uterine epithelial cells, the regulation of Foxa2, a critical transcription factor of adenogenesis, and its interaction with other signaling such as Wnt and Tgfβ during adenogenesis via using different transgenic mouse models together with in vitro methodologies. The results of this study will help us further understand the process and mechanism of uterine adenogenesis, provide research bases positive impact for improvement of domestic animal reproduction and new therapies for women reproductive disease.

子宫腺体对雌性哺乳动物子宫维持正常的生理状态和功能，以及支持胚胎着床和发育具有关键作用，子宫腺体的发生和发育异常可以导致多种相关疾病以及人类女性和其他雌性哺乳动物不孕或流产。虽然已经有多个基因和信号通路被证实在该生理过程中起作用，但子宫腺体发生和发育的分子机制尚不明确。我们前期的研究结果表明，Notch信号通路在小鼠子宫中表达异常可以引发子宫中腺体的缺失，且子宫腺体标志分子如Foxa2的表达异常。在本研究中，我们将继续使用多种基因工程小鼠模型，结合体外实验，深入研究Notch信号通路在子宫腺体发生和发育过程中对子宫上皮细胞分化的影响及其分子机制，探讨Notch信号通路对腺体发生核心转录因子Foxa2的调节以及与其他相关信号通路如Wnt和TGFβ信号通路的相互作用。本研究的结果将有助于了解哺乳动物子宫腺体发生以及子宫上皮细胞的分化的机制，为提高动物的繁殖率治疗人类生殖疾病等提供理论依据。

哺乳动物的子宫是重要的雌性生殖器官，是胎儿孕育的场所，对生殖过程和物种的延续起到不可替代的重要作用。子宫腺体对雌性哺乳动物子宫维持正常的生理状态和功能，以及支持胚胎着床和发育具有关键作用，子宫腺体的发生和发育异常可以导致多种相关疾病以及人类女性和其他雌性哺乳动物不孕或流产。此外，包括人在内在灵长类和啮齿类动物中，子宫基质细胞的蜕膜化过程也对妊娠的建立起到重要的作用。本课题利用基因工程小鼠为模型，对Notch信号通路在子宫内膜中腔上皮和腺上皮的增殖、发育以及分化、蜕膜化和损伤导致的纤维化过程中的作用进行了系统的研究。我们证实：（1）上皮过激活Notch1对影响雌性小鼠腔上皮和腺上皮在雌孕激素作用下的分化、增殖和生理功能；（2）Notch及Tgfβ信号通路可能介导了孕酮注射导致的子宫腺体缺失；（3）Notch信号通路的过度激活加剧损伤导致的子宫内膜纤维化；（4）Notch1在小鼠第一次妊娠过程中对蜕膜化的发生起到重要的作用。此外，我们还在课题执行过程中开发出一种使用酶消化法分离可体外培养的腔上皮和腺上皮的技术方法，以及一种可诱导型小鼠子宫上皮特异性Cre-Loxp基因操作工程鼠。本课题共发表高水平论文5篇，其中3篇发表在英文SCI期刊上，2篇发表在中文核心期刊上。申请国家发明专利2项，获批国家实用新型专利1项。培养博士后1人、博士1人以及硕士5人。已经完成计划任务书中所要求的各项研究任务。