ADHD中执行功能的遗传机制研究及其在疾病识别中的应用

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common psychiatric disorder with high worldwide prevalence, brings serious burden to the patients, families and society. Dysfunction of executive functions is a common deficit in ADHD patients. Both ADHD and executive functions have high heritability. In our previous study, we have identified several SNPs, genes and pathways for executive functions in ADHD patients. However, since there are no control samples, the relationship between the genetic loci, executive functions, ADHD and ADHD symptoms still need further exploration, also the effect of the genetic loci on brain function. In this project, we would collect executive function data for 1000 normal controls, compare the data with the ADHD patients to identify and quantify ADHD related executive function measures, and further analyze the association of the executive function measures with ADHD symptoms. Then, we would conduct genome-wide association study for executive functions in ADHD patients and controls, compare the association result in patients and controls and further analyze the association of the genetic loci with ADHD and ADHD symptoms. We will also use fMRI data to analyze the effect of the genetic loci on related brain region function. Finally, we would use machine-learning methods to build disease prediction model and disease differentiation model by integrating both executive function data and genetic data. This project would provide important data for understanding ADHD related executive functions and its genetic basis, benefit the reveal of ADHD pathogenesis and provide clues for the early detection and precision prevention of ADHD.

注意缺陷多动障碍（ADHD）具有较高发病率，社会危害严重。ADHD儿童存在多种执行功能缺损。ADHD和执行功能都具有较高遗传度。我们前期已经在ADHD病人中鉴定了一些执行功能相关的位点、基因和通路，但由于没有正常对照样本，遗传位点与执行功能、ADHD、ADHD症状之间的关系以及对脑功能的影响还有待深入研究。本项目拟收集1000例正常儿童的执行功能数据，与已有的ADHD病人的数据进行比较，量化ADHD相关的指标，并分析不同指标与ADHD症状的关系；其次，在正常和病人中开展执行功能指标的全基因组关联研究，分析执行功能遗传位点与ADHD及其症状的关系，并结合功能影像数据分析遗传位点对相关脑区功能的影响；最后将利用机器学习方法构建基于执行功能和遗传数据的疾病识别模型和细分模型。该项目将为理解ADHD相关执行功能的遗传基础提供重要数据，有助于揭示疾病的致病机理，并为疾病早期识别和精准干预提供指导。

注意缺陷多动障碍（ADHD）是一种常见的儿童期发病的神经发育障碍。ADHD病人常存在执行功能缺陷。本项目从内表型角度研究了ADHD病人中执行功能的遗传基础，具体开展的研究内容包括：1）开展多种精神疾病多基因风险值与ADHD中执行功能的关联分析，分析ADHD病人中的三种执行功能指标与ADHD、孤独症（ASD）、抑郁症（MDD）、双相情感障碍（BP）、精神分裂症（SZ）的多基因风险值（PRS）的关系，从而揭示不同精神疾病关联的认知功能异同，分析结果进一步突出ADHD与抑制控制的强关联；2）开展ADHD儿童和健康对照中抑制控制的联合GWAS研究，通过整合1740个ADHD病人样本和1350个正常对照样本的抑制控制指标和遗传学数据，进行了病人抑制控制和正常对照抑制控制的遗传位点的分别分析和联合分析，得到了6个显著的遗传位点；进一步利用全转录组关联分析（TWAS）、条件化关联分析方法（condFDR）对遗传结果进行了进一步的深入挖掘，得到更多显著的基因和遗传位点；最后，利用XGBoost方法构建了整合两种抑制控制指标和ADHD、ASD和MDD的PRS的预测模型，预测AUC可以达到0.838，为ADHD的精准诊断提供了重要的依据。3）鉴于ADHD儿童常存在共病现象，本项目从遗传和影像角度分析了ADHD与多种相关行为的遗传相关性和共享的影像机制：我们开展了ADHD与成瘾的遗传关联研究，结果发现ADHD的PRS与药物成瘾的遗传风险相关，孟德尔随机分析显示ADHD对海洛因成瘾具有致病（causal）关系；基于人类脑影像连接组项目（HCP）中的静息态脑影像数据分析了ADHD与相关行为和认知表型的共享影像机制。项目研究结果为理解ADHD及其内表型的遗传机制、ADHD的早期识别与精准诊断提供了重要依据。项目执行阶段共发表了9篇文章，有一篇影响因子超过8分，7篇文章的影响因子超过5分。本项目完成了任务书中既定的研究内容和研究目标。