精神分裂症相关遗传变异的调控网络构建与分析

As a common and severe psychiatric disorder, large numbers of genetic studies of schizophrenia, especially the genome-wide association study (GWAS), have identified a large amount of genetic variants associated with schizophrenia. However, the biological function of these genetic variants is still elusive. As the accumulation of regulatory data, the cross analysis between regulatory data and genetic data shows that most of the genetic variants from GWAS are in the non-coding regions and function through the regulatory mechanism. Therefore, construction and analysis of the regulatory network involved by the genetic variants in schizophrenia will facilitate the understanding of the function mechanism of genetic variants. In this project, we will use two strategies to construct the regulatory network for genetic variants of schizophrenia and further perform integration analysis. Firstly, we will use the significant SNPs from GWASs and candidate genes from candidate gene association studies for schizophrenia to construct their involved regulatory network. Secondly, we will use the dense module search algorithm to identify disease related network modules from GWAS data based on the integrated human interactome, which includes both regulatory network and protein-protein interaction network. Finally, network integration, network structure analysis and functional enrichment analysis would be performed for the two networks to identify the important regulatory genes and motifs, and functional pathways enriched by the regulatory genes. The result of the project will provide new insights for the understanding of regulatory function of genetic variants in schizophrenia, and provide data support for the selection of functional candidates and drug target for further study.

精神分裂症是一种严重的精神类疾病，遗传学研究尤其全基因组关联研究（GWAS）提供了大量可能与其相关的遗传变异，但这些遗传变异的功能还有待深入研究。调控数据与遗传数据的交叉分析表明GWAS得到的位点大多位于非编码区，通过参与调控功能发挥作用。因此，构建并分析精神分裂症遗传变异相关的调控网络对理解遗传变异在该疾病中的作用机制具有重要的意义。本项目将从精神分裂症的遗传数据出发，采用两种策略构建遗传变异相关的调控网络并对其进行整合分析：一方面基于GWAS显著位点和候选基因构建调控网络，另一方面利用网络模块搜索算法从GWAS数据和整合调控和蛋白-蛋白相互作用网络的人类相互作用组中鉴定疾病相关的网络模块；最后整合两种策略构建的调控网络并分析网络结构和功能，鉴定重要的调控基因与模式，分析调控基因的功能通路。本研究将为揭示精神分裂症相关遗传变异的调控功能、筛选候选的功能位点和药物靶点提供数据和理论支持。

精神疾病是一类严重影响患者家庭、生活和工作的疾病，同时也给社会带来严重的负担。精神疾病大多具有较高的遗传度，研究其遗传基础对理解疾病的致病机理、寻找药物靶点以及早期识别与干预具有重要的意义。目前，精神疾病的遗传学研究取得了很多进展，一系列精神疾病显著的位点被鉴定出。同时，也面临了众多的挑战：已经鉴定的遗传位点可以解释的遗传度还远远低于双生子研究得到的遗传度，还有很多的遗传位点有待挖掘；鉴定的遗传位点来自于统计结果，它们的生物学功能有待进一步的揭示。针对这些挑战，本项目从两个角度进行了一系列的研究。第一个角度是从网络和通路的角度寻找疾病相关的遗传位点的组合模式，同时，也能为理解遗传位点的功能提供提示。我们首先在精神分裂症中完成了一项基于网络的分析，鉴定了79个疾病相关的网络模块，并详细分析了网络相关基因的功能通路。其次，在双相情感障碍中完成了一项基于通路的分析工作和一项基因表达数据的整合分析工作，鉴定了疾病相关的33个生物通路以及198个在前额叶脑区差异表达的基因。这个角度的研究有助于我们从通路和网络角度理解精神疾病遗传位点的功能。第二个角度是从内表型的角度寻找注意缺陷多动障碍的遗传位点，并对这些遗传位点的调控功能进行生物信息学分析，并结合基于通路的分析方法进行深入挖掘。在这个角度上，我们分析了抑制控制和认知转换两种认知功能的遗传基础，国际上首次鉴定了MICALL2基因与抑制控制的关联，并揭示了DLGAP1、CADPS2、ADCY2、神经外生长通路等潜在与认知转换相关的基因和通路。此外，我们还对创伤性应激障碍（PTSD）的遗传位点通过文献搜索、生物信息学功能注释与分析进行了整合，构建了国际上第一个PTSD遗传学数据库，供国内外相关研究者使用。在本项目的支持下，我们首先基于精神分裂症的公共数据建立了系列遗传位点深入挖掘分析的方法与框架，并将这些方法应用到其他几种精神疾病的研究中，为相关疾病的遗传机制的揭示提供了重要的数据和提示。