mTOR 催化抑制剂抗肿瘤作用机制的研究

雷帕霉素靶体蛋白（mTOR）是磷脂肌醇3-激酶（PI3K）介导的信号通路中最关键的激酶之一。 mTOR抑制剂特别是ATP竞争性催化抑制剂已成为国际上新一类分子靶向抗肿瘤药物研发的热点，其抗肿瘤作用机制尚亟待阐明。本课题拟以本实验室新发现的新mTOR催化抑制剂为分子探针，系统深入地研究mTOR催化抑制剂抗肿瘤分子作用机制，包括1）研究X-387为代表的化合物为选择性mTOR抑制剂作用于mTOR催化结构域的模式和特点；2）在细胞和动物水平对mTOR介导的信号通路的影响；3）对肿瘤细胞各项过程的影响包括细胞周期演进，凋亡，自噬，运动的影响，并对其调控的机制进行深入研究，阐释mTOR在细胞周期，存活和运动中信号转导网络。本课题的实施不仅对于mTOR抑制剂的进一步开发具有重要意义，同时还很可能发现抗mTOR相关的新通路和新的生理功能。

mTOR在多数人恶性肿瘤中高度激活，成为抗肿瘤药物研究和开发新的热点。我们按照项目任务书的内容系统深入进行了新mTOR抑制剂抗肿瘤作用机制的研究。我们建立了mTOR激酶抑制剂的筛选研究系统，得到数个高活性的mTOR选择性激酶抑制剂，并对其中的X-387的作用机理进行了深入系统的研究。发现X-387不仅抑制肿瘤细胞增殖而且显著抑制细胞的运动和迁移，并首次发现mTOR抑制剂诱导的自噬能够拮抗该类药物的增殖抑制活性，而自噬抑制剂能够进一步增强mTOR激酶抑制剂的抗肿瘤活性，为mTOR抑制剂与自噬抑制剂的联合应用提供了理论依据。通过研究mTOR抑制剂作用机制发现无论是雷帕霉素类似物类抑制剂或激酶抑制剂长时间作用肿瘤后AKT活性恢复，成为限制mTOR抑制剂抗肿瘤活性的一个重要原因， 而联合用药成为克服这一缺陷的重要策略。发现苹果酸舒尼替尼(Sutent)与雷帕霉素联合应用显著抑制PI3K-mTOR通路的负反馈作用，从而协同抑制肺癌细胞增殖和血管新生。本项目还发现mTOR激酶抑制剂与Hsp90抑制剂联合使用协同抑制多种不同基因背景的乳腺癌增殖，特别是对于目前临床上难治的三阴性乳腺癌裸小鼠移植瘤也显示出显著的协同抗肿瘤活性。. 通过本项目的实施，发表SCI研究论文4篇，国际自噬研究领域权威美国密歇根大学Klionky教授来信邀请作为新版“Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy”的共同作者之一， 并应邀为JCRU撰写自噬在癌症治疗中的研究进展，为Acta Pharmacologica Sinica 撰写有关雷帕霉素衍生物临床研究进展综述。培养博士生毕业3名，硕士生毕业2名，培养学生获得AACR-Scholar-in-training 奖。