人源ASXL2和ASXL2-BAP1复合物的结构及调节组蛋白表观遗传修饰功能的研究

Epigenetic modifications such as histone modifications are involved in the regulation of gene expression and mediate different biological functions. Human ASXL2 regulates histone epigenetic modification by recruiting other epigenetic regulatory factors. In order to gain insight into the assembly mechanism of epigenetic regulatory factors such as BAP1 recruited by ASXL2 and the mechanism regulation of histone epigenetic modification，we comprehensively apply multidisciplinary approaches and methods to study the structure and function of each domain of ASXL2 (ASXN, ASXH, ASXM and PHD domains); the structure and biochemical function of ASXL2 and deubiquitinating enzyme BAP1 form a binary complex; the interaction of ASXL2 with BAP1 and other epigenetic regulatory factors regulates epigenetic modification of histones. The research results of this project will clarify the molecular mechanism by which ASXL2 participates in the establishment and maintenance of epigenetic information, and will also reveal the mechanism of action of ASXL2 in cell proliferation, differentiation and development, will also provide theoretical basis and preliminary accumulation for elucidating the development of human hematological malignancies (leukemia, etc.) and solid tumors (liver cancer, lung cancer, esophageal cancer, etc.) and related drug research based on protein structure.

组蛋白修饰等表观遗传修饰参与调控基因的表达，介导不同的生物学功能。人源ASXL2通过募集其他表观遗传调节因子调控组蛋白表观遗传修饰，为了深入了解ASXL2募集组蛋白去泛素化酶BAP1等表观遗传调节因子的装配机制以及调节组蛋白表观遗传修饰的作用机理,我们综合运用多学科交叉的手段和方法进行以下方面的研究：ASXL2各个结构域（ASXN、ASXH、ASXM和PHD结构域）的结构与功能研究；ASXL2与去泛素化酶BAP1形成二元复合物的结构与生化功能研究；ASXL2与BAP1等表观遗传调节因子相互作用调节组蛋白表观遗传修饰功能的研究。本项目研究成果将阐明ASXL2参与表观遗传信息建立和维持的分子机制，也将揭示ASXL2在细胞增殖、分化和发育过程中的作用机理，也为阐明人类血液恶性肿瘤（白血病等）和实体瘤（肝癌，肺癌，食管癌等）等疾病的发生发展过程和基于蛋白质结构的相关药物研究提供理论基础和前期积累。

人源ASXL2通过募集组蛋白去泛素化酶BAP1等表观遗传调节因子调控组蛋白表观遗传修饰，组蛋白修饰等表观遗传修饰参与调控基因的表达，介导不同的生物学功能，为了深入了解ASXL2募集BAP1等表观遗传调节因子的装配机制以及调节组蛋白表观遗传修饰的作用机理,本项目综合运用多学科交叉的手段和方法进行以下方面的研究：ASXL2各个结构域（ASXN、ASXH、ASXM和PHD结构域）的结构与功能研究；ASXL2与去泛素化酶BAP1形成二元复合物的结构与生化功能研究；ASXL2与BAP1等表观遗传调节因子相互作用调节组蛋白表观遗传修饰功能的研究。本项目结果优化表达ASXL2各个结构域（ASXN、ASXH、ASXM和PHD结构域）以及ASXL2与BAP1二元复合物最优结合片段，探索出ASXL2与BAP1复合物的装配机制，并进行生化实验分析。本项目研究成果将阐明ASXL2参与表观遗传信息建立和维持的分子机制，也将揭示ASXL2在细胞增殖、分化和发育过程中的作用机理，也为阐明人类血液恶性肿瘤（白血病等）和实体瘤（肝癌，肺癌，食管癌等）等疾病的发生发展过程和基于蛋白质结构的相关药物研究提供理论基础和前期积累。