Lapatinib与肿瘤多药抗药性相关蛋白MRPs/ABCCs的交互作用的研究

多药抗药性相关基因（MRPs/ABCCs）在介导肿瘤多药抗药性（MDR）中起重要作用。本研究拟以MRPs不同类型的MDR细胞株及其相应的敏感细胞株,以细胞及裸鼠移植模型分别对lapatinib体内外逆转MDR作用进行研究，从药物积累、ATPase活性、光标记、MRPs的表达水平及AKT信号通路等研究其逆转MDR机理；以高效液相法研究lapatinib对抗肿瘤药物药代动力学的影响和对肝药酶如P450 3A4活性的影响；以基因转染和沉默等方法研究lapatinib是否为MRPs底物，与lapatinib耐药性关系；为阐明lapatinib逆转MRPs介导的MDR机理提供新依据，为揭示lapatinib与传统抗癌药物药动学交互作用规律、解释联合应用的毒副作用、指导临床用药提供新思路，为阐明lapatinib耐药与ABC转运泵关系及指导新型TKIs结构修饰提供理论依据。

多药抗药性相关基因（MRPs/ABCCs）在介导肿瘤多药抗药性（MDR）中起重要作用。本研究发现lapatinib具有强效的体内外逆转ABCC1/MRP1、ABCC10/MRP7介导的MDR作用，而对其他ABCCs包括MRP2、MRP3、MRP4、MRP5、MRP6等介导的MDR无逆转作用。机理研究表明Lapatinib能直接与ABCCs的ATP结合位点结合，抑制ABCCs功能，使底物抗癌药物在MDR细胞内积累增加，从而恢复MDR细胞对底物性抗癌药物的敏感性。Lapatinib对CYP3A4具有一定的抑制作用，与传统抗癌药物合用，能增加底物性抗癌药物的血药峰浓度，半衰期延长，从而增加肝毒性。为lapatinib的联合应用、解释联合应用的毒副作用提供依据。同时，我们发现多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如Saracatinib、Tandutinib、Neratinib、Axitinib、Crizotinib、Apatinib、Vemurafenib等均具有逆转ABC转运泵介导的MDR作用。其机制为抑制ABC转运泵功能，使底物抗癌药物在MDR细胞内积累增加，从而恢复MDR细胞对底物性抗癌药物，与TKI对信号转导通路的抑制作用无关。为TKIs的联合应用提供依据。