激活胆碱能抗炎通路用于治疗严重创伤的探索性研究

严重创伤在临床上多见，患者经常会由于多器官衰竭和全身重症感染而死亡。除了对症救治外，目前尚无有效措施阻止病程发展。我们发现山莨菪碱除了抗休克外，对严重创伤也有良效。我们还发现，山莨菪碱通过阻断M受体，使更多的乙酰胆碱作用于α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7nAChR）发挥抗感染性休克的作用。因此我们设想，如果将山莨菪碱与一种胆碱酯酶抑制剂（如新斯的明）合用，可能给严重创伤开辟了一条新的治疗措施。因此，本项目拟进行以下研究：（1）利用多种创伤模型进一步确定该新疗法的有效性；（2）利用α7nAChR基因敲除小鼠，求证该新疗法对严重创伤的作用是否由α7nAChR介导；（3）利用4型Toll样受体（TLR4）基因敲除小鼠和培养细胞研究创伤及其相关的HMGB1和TLR4与α7nAChR抗炎通路的关系。本项目的意义在于为改善严重创伤的预后提供一种全新的疗法，并阐述一种新的抗创伤理论。

严重创伤在临床上多见，患者经常会由于多器官衰竭和全身重症感染而死亡。除了对症救治外，目前尚无有效措施阻止病程发展。我们前期研究发现山莨菪碱通过阻断M受体，使更多的乙酰胆碱作用于α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7nAChR）发挥抗感染性休克的作用，并且除了抗休克作用外，山莨菪碱对严重创伤也有良效。因此我们设想将山莨菪碱与一种胆碱酯酶抑制剂（如新斯的明）合用来治疗严重创伤。我们发现复方山莨菪碱（盐酸消旋山莨菪碱注射液/甲基硫酸新斯的明注射液=500/1）对挤压综合征大鼠及家兔有很好的治疗作用；复方山莨菪碱对急性重度失血性休克Beagle犬及严重烫伤大鼠有较好的治疗作用。在此基础上，我们对复方山莨菪碱降低挤压综合征大鼠早期死亡率的机制进行了研究，我们发现这一作用是由α7nAChR所介导的。复方山莨菪碱可以降低大鼠解压后的血清钾离子和HMGB1的浓度，并且升高其血压，但应用HMGB1抗体并不会降低挤压伤大鼠的早期死亡率。山莨菪碱可以降低C2C12细胞外液钾离子浓度，这一作用可以被α7nAChR拮抗剂所阻断。有关激活α7nAChR以降低血钾及升高血压的机制有待进一步研究。总之，这些结果表明山莨菪碱与新斯的明合用可以治疗多种严重创伤，如挤压综合征、急性重度失血性休克及严重烫伤；α7nAChR有望成为降低挤压综合征早期死亡率的新靶点。