RNA结合蛋白QKI抑制COX2表达在胃癌发生发展中的作用

环氧合酶2（COX2）在胃癌的发生发展中发挥重要作用。既往多关注COX2转录和翻译的促进因子及其在肿瘤中的变化，而对COX2信号通路的负性调控探讨较少。我们前期研究发现RNA结合蛋白QKI在正常胃上皮细胞高表达、胃癌细胞低表达，同时QKI抑制COX2的表达，提示QKI异常表达参与胃癌的发生发展。本项目拟结合启动子报告系统研究胃癌相关炎性刺激对QKI的转录调控，检测胃癌样本中QKI的表达水平、基因的完整性和启动子甲基化的程度，系统分析胃癌发生发展过程中QKI的变化规律和机制；利用3'UTR报告系统等证实QKI对COX2的调控抑制机制；在此基础上，在胃癌细胞系中通过基因沉默和过表达改变QKI和/或COX2的表达，通过细胞学实验以及裸鼠荷瘤实验分析QKI抑制COX2这一调控通路对肿瘤细胞增殖，侵袭转移以及血管形成的影响，阐明QKI对COX2的调控异常在胃癌发生发展中的分子机制。

胃癌是一种常见的消化道系统恶性肿瘤，是一个多因素参与，多步骤连贯发生的过程；其中多分子表达失调以及相关信号通路的紊乱是重要原因。本项目探讨了潜在的抑癌基因RNA结合蛋白QKI在胃癌进程中扮演的角色。我们检测了222例临床胃癌患者样本中QKI的表达，发现QKI的表达在大多数病人中是明显的降低，统计学分析显示低表达的QKI与胃癌较差的分化程度、浸润深度、淋巴结转移、远处转移和较晚的TNM分期相关，并且QKI 低表达的胃癌患者的生存期明显短于那些 QKI 表达未降低的患者。COX 比例风险回归模型分析表明 QKI 的表达是影响胃癌患者术后生存期的独立因素。这都说明QKI可能在胃癌的进程中发挥了抑癌基因的作用。接下来我们进一步的研究发现，QKI在体内外胃癌细胞中的表达降低是由于其启动子的甲基化造成的，并且肿瘤细胞功能学实验表明QKI可以抑制胃癌细胞的增殖和转移。最后，通过体外实验，我们发现QKI在胃癌发展进程中是通过与COX2 3’UTR结合负性调控COX2，进而抑制肿瘤的增殖和转移，发挥其抑癌基因的作用。本研究揭示了QKI在胃癌演变中的新功能，为胃癌的临床诊治提供新的思路和策略。