核受体TLX促进神经内分泌前列腺癌发生和恶性进展的机制研究

Neuroendocrine prostate cancer (NEPC) is a more malignant subtype of castrate-resistant prostate cancer (CRPC) with worse prognosis, and its molecular mechanism is poorly understood. We have systematically reported the important functional role of nuclear receptor TLX in the tumorigenesis and malignant progression of prostate cancer. Recent studies showed TLX expression was positively correlated with NEPC markers but show negatively correlation with AR signaling pathway. NEPC markers were significantly increased in TLX overexpressed cells. Moreover, TLX can promote the in vivo metastasis growth of prostate cancer accompanied with transcription activation of TGF-β signaling pathway genes and the increased expression of androgen syntheses genes induced by TLX. Based on these interesting results, we hypothesis that TLX plays an important role in transformation and malignant growth of NEPC development. This project intends to: 1) validate the expression correlation between TLX signaling and the progress of NEPC; 2) further investigate the functional role of TLX in NEPC cell differentiation, metastasis, intratumoral androgen biosynthesis and malignant growth of NEPC; 3) elucidating the underlying mechanism of TLX pathway in NEPC progression; 4) preliminary investigation of the therapeutic significance of TLX as a target of NEPC treatment. The results of this study will, for the first time, elucidate the function and mechanism of nuclear receptor TLX in promoting the progression of NEPC and provide scientific basis for establishment of therapeutic target of TLX for advanced prostate cancer.

神经内分泌前列腺癌（NEPC）是去势抵抗前列腺癌(CRPC)的高度恶性亚型，其发生机制尚不明确。我们已报导：核受体TLX可通过抑制雄激素受体AR促进前列腺癌雄激素非依赖生长。新近发现：TLX可促进NE分化标记物的表达和OCT4转录，并与AR呈负相关；TLX还可促进前列腺癌转移及雄激素合成酶表达。基于此，我们推测TLX与AR形成负调节环路，通过调控OCT4、TGF-β及雄激素合成途径，促进NEPC的分化和恶性生长。本项目拟通过建立NEPC细胞和动物模型，检测TLX在NEPC临床样本和NE分化过程中的动态表达，研究TLX促进NEPC发生的功能；同时，通过深入探讨AR对TLX的转录抑制，以及TLX对OCT4、TGF-β通路和雄激素合成途径关键酶的调控，鉴定出TLX促进NEPC发生和恶性进展的作用机制。本研究成果将首次阐明TLX促进NEPC发生和恶性进展的作用机制，为晚期难治性前列癌提供新靶标。

随着新一代更强效的去势治疗药物的临床广泛使用，治疗相关神经内分泌前列腺癌（NEPC）的比例可能进一步升高。然而NEPC的发生发展机制尚不十分清楚。因此，阐明NEPC发生和恶性进展的分子机制，是晚期前列腺癌临床和基础研究亟待解决的重要科学问题。本项目研究核受体TLX在前列腺癌去势抵抗前列腺癌神经内分泌（NEPC）转化中的功能与机制。.研究按照课题预设计划开展和实施了研究工作，顺利完成了研究计划规定的研究内容，取得了相关的研究成果。1）成功构建了NEPC细胞和转基因动物体内外模型，为研究TLX与NEPC进展的相关性与影响提供了良好基础；2）验证了TLX在NEPC和CRPC恶性进展中的重要功能。在NEPC细胞和动物模型中，证明了TLX促进前列腺癌体内外成瘤能力和去势抵抗性生长，对NE转分化和体内外转移侵袭能力的重要功能，证明了TLX是前列腺癌NE转分化的重要驱动因子。3）完成了TLX促进NEPC转化和的分子机制探讨。发现TLX受到NEPC关键转录因子SOX2的调控，直接结合到ASCL1启动子区域，促进ASCL1的表达。同时还可通过调控EMT相关信号通路CD44促进CRPC远端转移。4）参与综述了核受体在CRPC转化过程中对雄激素合成的中调控机制。本研究结果阐明了TLX促进NEPC的重要功能与分子机制，为TLX作为晚期前列腺癌治疗新靶标提供了的理论依据。.本项目研究内容在肿瘤学前沿杂志发表SCI收录论文5篇，其中以通讯作者发表SCI论文4篇，小类一区2篇，8分以上影响因子的4篇，获授权发明专利1项，部分研究结果还在进一步整理和投稿中。部分相关成果获广东省医学会关于公示第四届广东医学科技奖一等奖。培养博士后2名，研究生2名，多次参加了学术会议并作报告，每年按期完成了年度进展报告，后续研究稳步推进。