宫颈恶性转化过程中HPV非随机整合相关的核心免疫基因遗传变异调控网络的建立及关键致癌靶点探析

Cervical cancer is the third leading cause of cancer-related mortality among women worldwide. Human papilloma virus (HPV) was closely related to cervical cancer. Our previous results indicated that the core immunological genetically variation plays a crucial role in the susceptibility to cervical cancer. Moreover, HPV nonrandom integration mechanism mediated by microhomology sequence is associated with cervical cancer. However, whether or not tumor susceptibility is along with the genetic variations of the immune regulation genes to induce high-risk type HPV nonrandom integration into the host genome? Further researches about how to start the key cancer targets are also needed. Based on Chinese gynecological oncology database and bio-bank and the cervical disease department in Tongji hospital, this project selects the extreme cases in unique resources. The host genetic susceptibility, HPV nonrandom integration and the mechanisms of key cancer targets in in the process of the cervical malignant transformation will be clarifies from the regulation network of host immune genetic variations, the fracture sites of high-risk HPV sequence changes, the characteristic of key cancer targets and tumor immune escape mechanism and so on. This study provides the solid theory foundation for clearing the pathogenesis of cervical cancer, establishing the molecular warning system for high-risk groups of cervical cancer in China, identifying Chinese high-risk groups for layered management. The benefit of earlier prevent measures is of great significance to protect the health of women and to decrease national cost of disease control and prevention.

宫颈癌是全球女性死因的第三大恶性肿瘤。人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus, HPV)感染与宫颈癌的发生关系密切。我们前期结果表明，核心免疫调节基因遗传变异在宫颈癌易感中起至关重要的作用，由微同源序列介导的HPV非随机整合机制与宫颈癌发生相关。然而，免疫调节基因遗传变异是否存在肿瘤易感性导致高危型HPV非随机整合入宿主基因组？如何启动关键致癌靶点？本项目以同济医院妇科肿瘤数据标本库和宫颈疾病专科为依托，利用独特资源选择极端病例，从宿主免疫基因变异调控网络、HPV序列断裂位点、关键致癌靶点的特征性改变及与肿瘤免疫逃逸机制等多方面阐明宫颈恶性转化过程中宿主遗传易感性、HPV非随机整合及启动关键致癌靶点机制，为深入系统探讨宫颈癌发病机制、建立中国宫颈癌高危人群分子预警系统、圈定高危人群进行分层管理奠定理论基础，有利于预防关口前移，对保护妇女健康、节约国家疾病防治费用具重大意义。

一、研究背景.宫颈癌是全球女性死因的第三大恶性肿瘤。人乳头瘤病毒(Human Papillomavirus, HPV)感染与宫颈癌的发生关系密切。我们前期结果表明，核心免疫调节基因遗传变异在宫颈癌易感中起至关重要的作用，由微同源序列介导的HPV非随机整合机制与宫颈癌发生相关。然而，免疫调节基因遗传变异是否存在肿瘤易感性导致高危型HPV非随机整合入宿主基因组？如何启动关键致癌靶点？本项目以同济医院妇科肿瘤数据标本库和宫颈疾病专科为依托，利用独特资源选择极端病例，从宿主免疫基因变异调控网络、HPV序列断裂位点、关键致癌靶点的特征性改变及与肿瘤免疫逃逸机制等多方面阐明宫颈恶性转化过程中宿主遗传易感性、HPV非随机整合及启动关键致癌靶点机制，为深入系统探讨宫颈癌发病机制、建立中国宫颈癌高危人群分子预警系统、圈定高危人群进行分层管理奠定理论基础，有利于预防关口前移，对保护妇女健康、节约国家疾病防治费用具重大意义。.二、主要研究内容和结果.1. 完成了进展组和回退组体细胞层面的突变分析，发现数量远高于回退组突变；.2. 完成了进展组和回退显著突变基因分析，在进展组中，除了已经报道过的宫颈癌中显著突变的基因，例如 宫颈癌中显著突变的基因，例如 FBXW7，还找到了其他的显著突变基因，还找到了其他的显著突变基因，并且在回退组里发现了不同于进展的突变基因，进展组中突变基因大多都与进展组中突变基因大多都与 cell cycle cell cycle，p53 等相关，而进展组中突变基因大多与免疫相关；.3. 完成了进展图和回退组突变模式分析，与完成了进展图和回退组突变模式的分析，与 cosmic 库比对后，发现进展组的突变模式原因与APOBEC 家族有关，而回退组突变模式原因并不清楚；.4. 拷贝数变异：找到了进展组和回退基因拷贝数扩增和丢失常发生的区域；.5. 结构变异分析：进展组结构变异数量远多于回退组；.6. GEO芯片（宫颈癌前病变）分析：AURKA、CEP55、TOP2A、RFC4表达量随宫颈病变程度增加而增加。.三、科学意义.对宫颈癌发生发展以及癌前病变回退的分子机制进行了探究，以及探究这些人群在遗传背景上的差异，圈定高危人群进行分层管理奠定理论基础，有利于预防关口前移，对保护妇女健康、节约国家疾病防治费用有重要意义。