FXR-CREB轴对CRF营养不良调节机制及肾衰营养胶囊干预作用

CRF malnutrition possesses high incidence and poor prognosis of CRF. Its mechanism remains unclear, and is closely related to protein metabolism in skeletal muscle. Until now no specific drugs were used in clinical treatment. Previous studies found that autophagy signaling are widely involved in protein metabolism in other cells, the FXR-CREB axis is a long-acting regulatory mechanism of autophagy signal, but the role in PEW caused by CRF malnutrition is still unclear. In order to investigate the role of FXR-CREB axis in CRF malnutrition, we plan to use CRF dystrophy animal model and FXR gene interference model for investigating the role of FXR-CREB axis related autophagy signaling (FXR, CREB, LC3-I/II, Atg7, Atg10, P62) on protein anabolism(Akt, mTOR), catabolism (Atrogin-1, MuRF-1), AA transporters (LAT1, CAT-2A, CAT-2B),MSC differentiation rate and differentiation markers(Pax-7, MyoD). Then we’d like to utilize capsule to investigate the drug effect of FXR-CREB axis in CRF malnutrition and protein metabolism. The theoretical basis of a proper treatment, which prevent CRF malnutrition, are warranted to be provided in our finding.

CRF营养不良发生率高，预后不良，发生机制不完全清楚，与骨骼肌蛋白质代谢密切相关，目前国内无知识产权的药物治疗。最新研究发现FXR-CREB轴调控的自噬信号广泛参与肿瘤骨骼肌蛋白质营养代谢，但在CRF营养不良所致PEW和骨骼肌萎缩的发生机制尚不清楚。本研究拟通过建立CRF营养不良大鼠模型，并采用siRNA/cDNA技术建立FXR-CREB轴沉默/过表达MSC和肌管模型，研究FXR-CREB轴与自噬信号（FXR、CREB、LC3-I/II、Atg7、Atg10、P62）对蛋白质代谢合成信号（Akt、mTOR）、分解信号（Atrogin-1、MuRF-1）、氨基酸运载体（LAT1、CAT-2A、CAT-2B）、MSC分化率以及分化标记物(Pax-7、MyoD)的影响，并用肾衰营养胶囊进行干预，探讨FXR-CREB轴在CRF营养不良发生中的作用及肾衰营养胶囊改善CRF营养不良的分子机制。

CRF营养不良发生率高，预后不良，发生机制不完全清楚，与骨骼肌蛋白质代谢密切相关，目前国内无知识产权的药物治疗。最新研究发现FXR-CREB轴调控的自噬信号广泛参与肿瘤骨骼肌蛋白质营养代谢，但在CRF营养不良所致PEW和骨骼肌萎缩的发生机制尚不清楚。本研究通过建立CRF营养不良大鼠模型，并采用siRNA/cDNA技术建立FXR-CREB轴沉默/过表达MSC和肌管模型，探讨FXR-CREB轴在CRF营养不良发生中的作用及肾衰营养胶囊改善CRF营养不良的分子机制。结果显示：沉默和过表达FXR-CREB轴的MSC和分化肌管模型证明 FXR-CREB 轴广泛参与骨骼肌的损伤-修复过程。肾衰营养胶囊可降低CRF营养不良大鼠血尿素氮、血肌酐和24小时尿白蛋白，并提高血白蛋白水平，同时能够增加大鼠骨骼肌质量储备，改善CRF大鼠骨骼肌萎缩状态。其改善CRF营养不良的作用机制为：1、肾衰营养胶囊可减少CRF大鼠骨骼肌自噬小体的数量，抑制其过度自噬，并且能上调FXR的表达从而抑制CREB自噬系统，引起LC3II、Atg7、Atg10表达的下调和P62表达的上调。2、肾衰营养胶囊还可以通过上调Akt、mTOR、LAT1、CAT- 2A、CAT-2B的表达，下调Atrogin-1、MuRF-1的表达以及抑制氧化应激来促进骨骼肌蛋白质的合成并抑制其分解。3、肾衰营养胶囊能上调分化标记物Pax-7和MyoD的表达，提高MSC分化率。