重症主动脉病变的遗传多态性预警及相关机制研究

Thoracic aortic aneurysm/dissection(TAAD) is a kind of macrovascular disease with high lethality. The progression and transformation mechanisms of TAAD are complicated and unclear. Due to the lack of good biomarkers for diagnosis, precaution or prognosis, there is a great need for new biomarkers for early detection and disease progression of TAAD. In previous study, we identified 6 significant SNPs through analyzing DNA genotyping from 602 patients by MALDI-TOF-MS, combining with data from HyperGen-GWAS and OMIM. One of them, rs12455792 was involved in vessel remodeling via up-regulating SMAD4 expression. Using cochrane and genetic omics data, we could identify disease related high risk SNPs. Our aim is to create aneurysm/ artery dissection GWAS, to find the correlation between SNPs and the progression of aneurysm, and establish early detection kits and individual treatment strategy for high-risk patients.

胸主动脉瘤/夹层是一类起病凶险，致死率极高的大血管疾病。目前缺乏合适标志物用于该疾病的早期诊断、危急预警及预后。由于疾病的发展及转归由多因素参与，且具体机制至今尚未明确，因此，筛选疾病发生发展密切相关的标志物，并建立相应的检测方法，是当前亟待解决的关键问题。我们前期通过综合HyperGen-GWAS研究和OMIM疾病基因数据，利用MALDI-TOF-MS技术在602例受试者的血液DNA样品中进行基因分型，并在受试者组织样本中进行验证及功能研究。实验中筛选出显著增强罹患风险的6个SNP，并进一步发现rs12455792通过调控SMAD4表达，影响主动脉瘤/夹层组织的血管重构，参与了动脉瘤的疾病转归。结果提示，通过循证医学及遗传组学数据可筛选出疾病相关的高危SNP。本项目将创建主动脉瘤/夹层转归GWAS，评估SNP与胸主动脉瘤患者产生夹层的相关性；阐明高危SNP影响疾病进展的分子机制；开发夹层早期预警试剂盒，建立精准检验方法，为高危患者制定个性诊疗策略。

胸主动脉瘤/夹层是一类起病凶险，致死率极高的大血管疾病。目前缺乏合适标志物用于该疾病的早期诊断、危急预警及预后。由于疾病的发展及转归由多因素参与，且具体机制至今尚未明确，因此，筛选疾病发生发展密切相关的标志物，并建立相应的检测方法，是当前亟待解决的关键问题。项目组通过大规模的胸主动脉夹层患者的全外显子测序，发现37730个新的SNP位点，根据鉴定出的SNP位点，绘制了全基因组范围内SNP的分布图谱，发现胸主动脉夹层患者的SNP位点在1号、9号、19号染色体上显著富集。针对高风险SNP进行分析，发现携带 rs12455792突变的主动脉中，SMAD4蛋白表达下调；携带rs12913975突变的主动脉组织中，SMAD6在mRNA和蛋白表达水平均明显降低。这些SNP与主动脉夹层的发生呈正相关。另外，对主动脉瘤/夹层病人的血管壁内膜进行代谢组学测序，发现主动脉瘤/夹层病人与对照组具有明显的差异表达谱。这些代谢产物主要参与炎症反应和细胞凋亡。进一步研究发现，GABA作为共同的代谢物，在TAA/D病人组织和血清中表达明显下调。GABA腹腔注射后可明显抑制小鼠TAA/D的病理进程。通过本项目的实施，发现了主动脉瘤/夹层转归中的分子标志物；阐明了高危SNP影响疾病进展的分子机制；并开发夹层早期预警试剂盒，建立精准检验方法，为高危患者制定个性诊疗策略。