HIC1丢失在乳腺癌发生、发展中的作用及机制

Breast cancer is the malignant tumor that seriously threaten female health; however, the mechanism underlying its tumorigenesis and development still remains unclear. .In our previous and recent study, we found that downregulation or loss of HIC1 in breast cancer cells would promote the secretion of chemokine CXCL14, which could active the transformation of normal -associated fibroblasts (NAFs) in tumor microenviroment to cancer -associated fibroblasts (CAFs) through ERK1/2, AKT, Neddylation signaling pathway; whereas the activated CAFs could induce epithelial-mesenchymal transition (EMT) of breast cancer cells through secretion of the potential chemokines in turn. Therefore, the positive feedback loop might be formed between breast cancer cells and fibroblasts, which may induce the formation of metastatic microenvironment, associated with the development of breast cancer. Taken together, exploring the role and mechanism of HIC1 in the tumorigenesis and development from the perspective of microenvironment will be beneficial for identifying the potential prognostic marker of breast tumor and providing the more effective treatment strategy.

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤，但它的发生、发展的分子机制仍不清楚。我们前期和最近研究提示在乳腺癌中HIC1这一重要的抑癌基因表达下调或失活后，旁分泌CXCL14趋化因子到微环境中，通过激活ERK1/2、AKT和Neddylation通路诱导肿瘤微环境中成纤维细胞(NAFs)活化为癌相关成纤维细胞(CAFs); 进而CAFs会分泌新的趋化因子, 调控乳腺癌细胞发生上皮-间充质转化(EMT)。这种作用可能创造了一个阳性的反馈环并最终形成转移的肿瘤微环境，进一步诱导乳腺癌细胞向更恶性的程度转化，驱动乳腺癌的发展、转移。本研究拟从微环境角度将HIC1的抑癌功能与乳腺肿瘤微环境中CAFs相联系，强调肿瘤发生、发展中的反馈关系；深入探讨HIC1在乳腺癌发生、发展中作用及机制。这些结果将有助于为乳腺癌的诊治提供潜在的预警标志物及更有效的治疗策略。

乳腺癌（BrCa）是全世界范围内女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。尽管系统性的治疗方法已经降低了乳腺癌死亡率，但仍然伴随着很高的复发和转移。因此，探索乳腺癌发展的分子机制将有助于对其的诊断和治疗。在本研究中我们发现，小鼠乳腺导管条件性敲除癌高甲基化基因1（HIC1）能够促进肿瘤形成初期的恶性转化。同时共培养实验揭示了HIC1缺失的乳腺癌细胞能够诱导微环境中乳腺成纤维细胞的活化。进一步，通过RT-qPCR, ELISA, Luciferase以及ChIP实验，我们发现趋化因子CXCL14是HIC1直接调控的下游靶点。HIC1缺失的乳腺癌细胞能够分泌更多的趋化因子CXCL14到肿瘤微环境中，结合位于乳腺成纤维细胞表面新的受体GPR85，活化Erk1/2, Akt 和 neddylation通路，从而介导成纤维细胞的活化。另外，通过细胞因子微阵列分析，我们发现被CXCL14活化的成纤维细胞能够分泌更多的趋化因子CCL17，通过CCL17/CCR4轴诱导乳腺癌细胞的上皮-间充质转化（EMT）从而促进乳腺癌的发展。最后，通过乳腺组织芯片分析，我们确定了HIC1-CXCL14-CCL17回路确实与乳腺癌的恶性发展相关。因此，HIC1缺失的乳腺癌细胞与乳腺成纤维细胞间的串话效应可能在乳腺癌的发展中发挥重要作用。综上所述，本研究从肿瘤微环境的角度探讨乳腺癌进展将有助于为其诊治提供潜在的预警标志物及更有效的治疗策略。