从 Bilophila wadsworthia 对 NLRP3 炎症小体信号通路的调控探讨白塞氏病的病因及发病机制

Behcet's disease (BD) is one of the most common types of uveitis and can lead to extremely high rate of blindness, thus the etiology and pathogenesis of BD is of great significance. Our previous study revealed that an abnormal activation of NLRP3 inflammasome signaling pathway and an enriched gut microbiota Bilophila wadsworthia may take part in the occurrence and development of the disease. This project is therefore designed to investigate the effects of Bilophila wadsworthia on the activation of NLRP3 inflammasome signaling pathway in BD patients by three studies of in vitro study, animal model mechanism study and anmial model treatment study. The aims of these studies are to disclose the etiology and pathogenesis of BD, and search for new stategies for the preventaion and treatment of BD. The elucidation of these problems can also be refered by other immune system diseases.

白塞氏病是我国最常见的致盲性葡萄膜炎类型，对其病因及发病机制的研究具有重要的意义。我们早期的研究结果提示白塞氏病患者NLRP3炎症小体信号通路异常激活，而我们近期的研究结果表明白塞氏病患者富集的Bilophila wadsworthia与疾病的发生相关。本项目以Bilophila wadsworthia对NLRP3炎症小体信号通路的调控为理论依据进行体外机制、动物模型体内机制及动物模型防治三方面的研究，以期为白塞氏病的病因和发病机制提供新的理论依据及防治策略，同时该问题的阐明也可能为其他免疫系统疾病的病因及发病机制提供借鉴资料。

中性粒细胞参与激活人类先天免疫系统，并对感知的内源性和外源性威胁作出反应。中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)是一种反应机制，在免疫反应过程中在病原体附近和周围组织形成。近年来的研究证明NETs参与了许多眼部疾病的发病机制，如干眼症、糖尿病性视网膜病变、AMD和细胞因子诱导的眼部炎症。然而，NET在Behçet葡萄膜炎患者中形成的具体机制尚未明确阐明。本项以探讨IL-8诱导的中性粒细胞胞外陷阱（NET）形成和抑制眼部活动性白塞氏病（BD）患者和实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）患者NET形成的机制为目的。项目研究结果显示EAU小鼠和眼活动性BD患者血清中IL-8表达水平升高。IL-8通过NADPH氧化酶和MAPK途径依赖性机制以剂量依赖性方式显著增加NET的形成。NETs可以在体外损伤Behçet葡萄膜炎中的HMC3细胞。SB225002预处理显著改善了EAU小鼠中NETs的产生和促炎细胞因子的表达。我们的数据证实了IL-8诱导NET的形成。IL-8诱导的NET形成与MAPK和NADPH途径有关。CXCR2拮抗剂SB225002预处理可减轻EAU小鼠中性粒细胞浸润并抑制NET形成。本项目研究可呢能揭示BD患者治疗的潜在新靶点或预后标志物。