双酚A及替代物对雄性幼鼠外生殖系统发育的影响机制与毒性比较

As one of the highest production volume chemicals worldwide, bisphenol A (BPA) is universally found in natural and human living environment. It has been demonstrated to possess endocrine disrupting activities, acting as an estrogen agonist and androgen antagonist. Although BPA has been subjected to regulations in North America and Europe, a variety of alternatives with chemical structures similar to BPA have been developed to replace BPA in industrial applications. Some of these BPA analogues have been detected in the environment, foodstuffs, and humans. However, little has been done to investigate potential toxic effects of these analogues, particularly their endocrine disrupting and reproductive activities. This study will address the effects of neonatal exposure to BPA and selected analogues (BPB, BPE, BPF and BPS) on external genital development in male mice and investigate potential mechanisms of toxicity through the disruption of hormonal biosynthesis and metabolism and androgen receptor expression and activation. Additionally, we will compare the toxicity as well as mechanisms of action between BPA and its analogues and determine their toxic threshold levels.

作为全球范围内生产量最大的化学物之一，双酚A（BPA）广泛存在于自然与人类生存环境中，并具备显著的内分泌干扰毒性。北美和欧盟已对BPA的制造和使用做出了相应的限制，然而，这些规定促进了工业界开发使用其它结构类似的化合物来替代BPA。 人们亦已在不同环境介质、食物、以及人体样品中发现了BPA替代物的存在。然而，对于这些替代物的毒性(尤其是内分泌干扰和生殖毒性)以及与BPA的相对毒性强弱，缺乏系统的研究。本项目将评价BPA替代物（BPB、BPE、BPF、BPS）对雄性新生幼鼠的外生殖系统发育的干扰，并从类固醇荷尔蒙的合成和代谢平衡以及激素受体的表达与活性两个角度，阐述影响外生殖系统发育的潜在机制。同时，本项目将比较这些替代物与BPA的相对毒性强弱和毒性机制的异同，并测定致毒剂量域值。

随着国际社会对双酚A（bisphenol A，BPA）关注度的持续升高，政府监管部门对BPA的管制也变得更为严格，这促进了BPA结构相似替代物的开发与生产，以代替BPA在众多领域的应用。环境调查也显示部分替代物已经呈现广泛的环境分布。然而，对于这些替代物的毒性（尤其是内分泌干扰和生殖毒性），目前仍缺乏系统研究。鉴于此，本项目研究了BPA及其主要替代物（BPB、BPE、BPF和BPS）对雄性新生幼鼠的外生殖器发育的影响。幼鼠在出生后的第0、2、4、6天上午分别接受一次肩部皮下注射，暴露剂量为10 mg/kg/d和0.05 mg/kg/d。暴露后，小鼠在预定时间实行安乐死，用于评估基因表达（出生后第三天，P3）、类固醇荷尔蒙水平（P5）以及形态变化（P21）。研究结果表明，BPA、BPB、BPE 或 BPF 能显著减小幼鼠生殖器长度，幼鼠睾丸重量和肛殖距也受到 BPA、BPE 或 BPF 的显着影响。结果还显示，BPA 或替代物的暴露显著降低了幼鼠睾酮水平，并改变了部分小鼠生殖器发育调控基因的表达水平。与 BPA 相比，部分替代物可能具有相似的内分泌干扰作用和生殖毒性，即使在低剂量暴露情况下，也可能影响雄性小鼠的生殖发育。项目研究的关键数据和重要结论能引起人们对这类BPA替代品环境安全性的关注，同时为政府或风险评价机构提供重要的实验依据。