E-cadherin/SIRT3功能轴调控胰腺癌“上皮间质转化—糖酵解”反馈环路的实验研究

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) renders metastasis potentials to pancreatic cancer cells and is associated with poor prognosis. Evidence has indicated that EMT is associated with glycolytic process. Our previous study revealed that: EMT could be regulated by glycolysis, which required the regulation of SIRT3→E-cadherin signaling pathway; moreover, EMT also regulated glycolysis through E-cadherin/β-catenin→SIRT3 signaling pathway, thus we put forward the physiological existence of E-cadherin/SIRT3 axis in the “EMT-glycolysis” feedback loop. According to the above mentioned clues, we plan to carry out the following studies:①Verification of the E-cadherin/SIRT3 axis through analysis of the regulatory roles between E-cadherin、β-catenin and SIRT3; ②Elucidating the influence of E-cadherin/SIRT3 axis on the “EMT-glycolysis” feedback loop; ③ Carrying out in vivo and in vitro experiments to intervene the E-cadherin/SIRT3 axis with the aim of providing therapeutic targets to inhibit metastasis of pancreatic cancer.

上皮间质转化（EMT）是胰腺癌细胞获得侵袭转移潜能、导致预后极差的主要原因，近年来研究提示，EMT与糖酵解相关。我们前期研究发现：EMT受糖酵解调控，SIRT3→E-cadherin是其中一条重要的信号通路；EMT反过来也可以调控糖酵解，E-cadherin/β-catenin→SIRT3信号通路可能参与了其中，由此提出“EMT-糖酵解”反馈环路中E-cadherin/SIRT3功能轴的存在。本项目拟围绕此功能轴进一步开展以下研究：①分析E-cadherin、β-catenin和SIRT3之间的关系，对功能轴进行验证；②阐明此功能轴对“EMT-糖酵解”反馈环路的影响；③通过体内外实验干预此功能轴，为胰腺癌侵袭转移的治疗提供潜在靶点。

项目背景:胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，预后极差，5年生存率始终徘徊在5%左右。侵袭和转移是导致胰腺癌预后差的重要因素，亟待探寻侵袭转移过程中的分子机制并寻求相应策略。本项目旨在探寻侵袭转移过程中肿瘤细胞糖酵解生理过程的改变，从一个全新的角度揭示肿瘤细胞侵袭转移的生物学机制。.主要研究内容：胰腺肿瘤细胞的糖酵解过程以及其过程中的重要分子与肿瘤细胞侵袭转移的关系。.重要研究结果：（1）肿瘤细胞侵袭转移过程中的重要转录因子ZEB1可以靶向转录抑制线粒体定位的抑癌基因SIRT3的表达，进而促进高度侵袭转移的细胞获得糖酵解代谢优势（WJG，2018）；（2）PIN1可以靶向cMyc/NRF2轴，调控胰腺癌细胞内的氧化还原环境保护胰腺癌细胞免受氧化损伤（Cancer Research，2019）；（3）胰腺癌中吉西他滨药物代谢酶dCK在胰腺癌中受到氧化还原微环境通路ROS/NRF2的调控（Cell Proliferation，2018）；（4）胰腺癌侵袭转移的关键通路Wnt/TCF7L2可以靶向抑制EGLN2进而调控乏氧诱导因子HIF1α，促进胰腺癌细胞的糖酵解效应（Cell Death Dis，2018）；(5)胰腺癌中的抑癌基因FBW7可以在蛋白水平调控ENT1的表达，进而影响胰腺癌吉西他滨化疗耐药（Oncol Rep，2017）；（6）NDRG1可以调控胰腺癌细胞的糖酵解效应（Int J Oncl，2017）；（7）驱动起因KRAS突变可以活化ARF6的表达，进而促进胰腺癌细胞的糖酵解效应（Cancer Letters，2017）；（8）驱动近KRAS可以活化MYC16/CA125进而促进胰腺癌细胞的侵袭转移调控不良预后。.关键数据：（1）ZEB1可以转录抑制SIRT3的表达；（2）PIN1可以促进cMyc在NRF2基因启动子区域的募集；（3）dCK是NRF2的靶基因；（4）EGLN2被TCF7L2靶向抑制，进而促进HIF1α的蛋白稳定性；（5）FBW7可以在蛋白水平调控ENT1的表达；（6）NDRG1可以靶向HIF1α进而促进胰腺癌细胞糖酵解；（7）KRAS活化cMyc，进而转录水平上调ARF6表达促进胰腺癌细胞糖酵解；（8）KRAS活化FBW7/cMyc轴，进而活化MUC16表达促进侵袭转移。.科学意义：为逆转胰腺癌的侵袭转移提供了全新的干预靶点。