趋化因子Fractalkine在慢性间歇低氧致肝脏损伤中的作用

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）引起的慢性间歇低氧可通过"二次打击"参与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中肝脏炎症及纤维化损伤但机制尚不明确。肝星形细胞（HSC）表达MMPs上调及HSC活化是该损伤的中心环节。Fractalkine（Frk）在许多疾病中参与MMPs调控并受低氧影响；肝损伤时HSC表达Frk上调。我们已证实Frk参与动脉粥样硬化相关的血管内皮损伤。NAFLD与动脉粥样硬化都存在炎症及细胞外基质损伤并与慢性间歇低氧相关，因此我们推测慢性间歇低氧可同样诱导肝脏Frk表达，上调MMPs并刺激 HCS活化参与NAFLD的炎症与纤维化损伤。本项目拟观察间歇低氧大鼠模型Frk表达及肝损伤，并体外观察间歇低氧对Frk表达、HSC表达MMPs及HSC活化的影响，探讨Frk在间歇低氧致肝脏损伤中的作用及可能机制，为防治OSAHS 所致NAFLD提供新的研究思路，具有应用研究价值。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）引起的慢性间歇低氧可通过“二次打击”参与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中肝脏炎症及纤维化损伤但机制尚不明确。肝星形细胞（HSC）表达MMPs上调并活化是其中心环节。Fractalkine (Frk)在许多疾病中参与MMPs调控并受低氧影响。我们推测慢性间歇低氧同样可诱导肝脏Frk表达，刺激HSC活化并上调MMPs参与NAFLD的炎症与纤维化损伤。我们发现（1）OSAHS患者NAFLD相关性肝损伤增加，与OSAHS严重度及血清Frk、TNF-α升高相关；nCPAP干预证实OSAHS是导致其升高的直接原因，Frk、TNF-α与OSAHS及肝损伤均有关，提示OSAHS可能通过调控Frk、TNF-α参与肝损伤；（2）间歇低氧可诱导大鼠肝组织Frk、TNF-α表达增加，与间歇低氧诱导的肝脂肪变性及炎症程度一致；受损的肝功能及肝组织病理损伤在复氧后均有不同程度改善，同时Frk、TNF-α呈同步下降趋势，进一步提示间歇低氧与肝损伤之间存在因果关系。（3）间歇低氧培养下HepG2细胞TNF-α与Frk表达增加，且与细胞生长及脂肪变性的变化趋势一致，提示二者均与间歇低氧所致细胞损伤有着密切关联。TNF-α抗体干预证实间歇低氧可通过炎症因子TNF-α调控肝脏Frk表达。（4）间歇低氧可抑制HSC-T6细胞生长，上调Frk、IL-1β、 IL-6 等炎症因子以及促肝纤维化因子MMP-2、MMP-9表达，同时下调抗纤维化因子TIMP-1表达，提示间歇低氧可诱导HSC炎症反应及纤维化。不同浓度Frk 抗体对不同程度间歇低氧HSC-T6细胞进行阻断干预后，各间歇低氧组HSC-T6细胞中IL-1β、 IL-6 及MMP-2、MMP-9表达较均未干预组降低，而TIMP-1表达较未干预组升高，与抗体剂量均存在量效关系，证实间歇低氧可通过Frk诱导肝脏炎症反应与纤维化损伤。由此我们证实：Frk是间歇低氧导致肝脏炎症及肝纤维化的重要环节！OSAHS相关的间歇低氧通过肝脏炎症因子TNF-α的升高，诱导 HSC的Frk表达，导致HSC上调炎症因子、促纤维化因子、下调抗纤维化因子从而参与NAFLD炎症反应以及肝纤维化过程。研究成果揭示了OSAHS 所致NAFLD的可能机制，处于国际领先水平，并为防治OSAHS 所致NAFLD提供新的研究方向，具有重要应用价值。