基于TrkB靶标研究杠柳和青阳参中去氧糖类成分抗癫痫活性的作用机制和构效关系

癫痫是危害人类健康的一类重要神经系统疾病，现有药物仅抑制痫性发作，不能防止癫痫灶的形成。研究发现，敲除前脑TrkB(酪氨酸激酶B)可阻断点燃从而抑制癫痫的发生，故TrkB已成为抗癫痫药物研究的新靶标。本课题组在前期研究中首次发现，天然来源去氧糖类化合物体内具有显著的抗癫痫活性，是一种新型TrkB抑制剂，且不同结构类型的去氧糖表现出不同程度的生物活性。本项目拟在前期工作基础上，继续深化杠柳和青阳参中去氧糖类化学成分的研究工作，评价和研究该类化合物抑制TrkB表达的生物活性和构效关系，并探讨去氧糖类化合物对TrkB表达相关信号通路（对海马苔藓纤维出芽、突触重构、神经递质等）的调控作用，以期发现一些显著抑制TrkB表达的抗癫痫活性先导化合物，为从天然产物中寻找和开发新型抗癫痫药物提供科学依据。

癫痫是危害人类健康的一类重要神经系统疾病，TrkB(酪氨酸激酶B)可阻断点燃从而抑制癫痫的发生，已成为抗癫痫药物研究的新靶标。本课题基于TrkB靶标研究杠柳和青阳参中去氧糖类成分的抗癫痫活性，并探索其作用机制。通过现代色谱分离技术和光谱鉴定技术，对杠柳和青阳参的化学成分研究得到如下结果：从杠柳中分离鉴定55个化合物，包括7个寡糖类、 24个C21甾体苷元及含有寡糖链的甾体苷类、7个三萜类、5个芳香族化合物、2个强心甾类、6个其他类化合物、4个酸水解产物(寡糖类)，其中12个为新化合物，2个为新天然产物，9个为首次从杠柳中分离得到；从青阳参中分离鉴定46个化合物，分别为7个苯环类、3个三萜类、3个甾醇类、1个木质素类、22个含有寡糖链的C21甾体苷类化合物、10个水解产物(寡糖、C21甾体苷元)，其中5个为新化合物，18个为首次从青阳参中分离得到。体外考察了上述部分化合物抑制TrkB表达的活性，寡糖的活性优于单糖，这是由于寡糖由多个单糖组成，其去氧的位置较多，表现出更强的活性；动物体内试验表明天然来源去氧糖类化合物具有显著的抗癫痫活性；初步的作用机制研究发现，该类化合物通过MAPK信号转导通路(BDNF/ TrkB→Ras→Raf→ MEK → ERK→ CREB)发挥抗癫痫作用。本项目共发表研究论文9篇(含录用)，其中SCI收录论文5篇；培养博士和硕士研究生4名。本研究成果为寻找开发新型TrkB抑制剂的抗癫痫药物提供研究思路和科学依据。