PCDH1通过NF-kB途径促进胰腺癌发生发展的机制研究

In this project, we analyzed the RNA-seq data of 178 pancreatic cancer tissues in TCGA database combined with survival data, and identified a series of genes closely related to the prognosis of pancreatic cancer. As a membrane protein, the candidate gene PCDH1 has unique advantages in molecular biology of cancer. We have confirmed that PCDH1 is highly expressed in pancreatic cancer. This project intends to further analyze the relationship between PCDH1 expression and clinicopathological data and prognosis of pancreatic cancer, and explore its value as a molecular marker of tumor metastasis, prognosis evaluation and potential therapeutic targets. To explore the role of PCDH1 in malignant transformation of pancreatic cancer cells and its specific mechanism, we found that PCDH1 plays an oncogene role in pancreatic cancer cells and tissues by activating the NF-kB signaling pathway. Using protein mass spectrometry, we identified a series of potential binding proteins of PCDH1, and confirmed that PCDH1 can bind to KPNB1, a widely studied NF-kB activator. By studying the specific molecular mechanism of PCDH1 activating NF-kB and the molecule directly acting on the downstream regulation of this pathway, we can explain the malignant transformation of pancreatic cancer cells and provide a theoretical basis for clinical evaluation of patients'prognosis and therapeutic targets.

本项目通过对TCGA数据库的178例胰腺癌组织RNA-seq数据进行分析，挖掘出一系列与胰腺癌患者预后密切相关的基因。候选基因PCDH1作为膜蛋白，在肿瘤分子生物学上具有独特的优势。本项目拟进一步分析PCDH1的表达与胰腺癌临床病理资料的关系，探索其作为肿瘤转移、预后判断以及潜在治疗靶点的分子标志物的价值。通过细胞功能学实验探索PCDH1在胰腺癌细胞恶性转化中的作用，并进一步探索其具体作用机制，发现PCDH1是通过激活NF-kB信号通路在胰腺癌细胞和组织中发挥癌基因的作用。运用蛋白质技术，我们鉴定出一系列PCDH1的潜在结合蛋白，并证实PCDH1能结合KPNB1，一个已被广泛研究的NF-kB激活因子。通过深入研究PCDH1激活NF-kB的具体分子机制，和该通路下游调控的直接发挥作用的分子，我们为解释胰腺癌细胞恶性转化，为临床评估患者预后提供可能的生物标志以及治疗靶点提供理论依据。

不可控的增殖、远处转移和化疗耐药是胰腺导管腺癌（PDAC）的关键特征，它们导致了高死亡率，其具体机制尚未得到充分研究。在本项目中，我们分析了TCGA数据库，并将PCDH1（一种很少研究的跨膜蛋白）鉴定为PDAC患者的新型预后标志物。我们证实了PCDH1在PDAC组织中高表达，其表达水平与肿瘤浸润深度和淋巴结转移呈正相关。PCDH1蛋白高表达的患者总生存率（OS）较差。我们的研究结果证明，PCDH1能在体外增强PDAC细胞的增殖和迁移能力，并且提高SP侧群细胞比例，从而增强肿瘤细胞的干性。另外，体内实验显示沉默PCDH1显着降低PDAC细胞的血行和淋巴道转移能力。通过分析TCGA数据库，我们发现PCDH1的表达与PDAC组织中CCND1，CCNE2，VEGFA，MET，CD44和CD133的表达呈正相关。在PDAC细胞中，上述基因的表达受到PCDH1的调控。目前的研究证明，这些基因与肿瘤细胞的增殖、转移和干细胞密切相关。因此，PCDH1在PDAC恶性转化中起着致癌作用。此外，广泛的研究证明，PCDH1调节的上述基因与PDAC的恶性转化相关，并且都是NF-κB通路的下游效应子。我们对此进入深入探索，发现在PDAC细胞和组织中，PCDH1能促进p65入核，从而激活NF-κB信号通路，并且这种激活是通过PCDH1与KPNB1（一种广泛研究的核转运蛋白）的相互作用实现的。沉默KPNB1后，PCDH1激活NF-κB通路的能力被抑制，从而阻断了PCDH1的上述促进胰腺癌恶性转化的功能。总的来说，PCDH1表达的失调在PDAC的恶性转化中起关键作用，我们对此进行了功能和机制上的深入探索，表明PCDH1有望成为PDAC预后判断的分子标志物和潜在的治疗靶点。